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韩宝惠教授：基于全面的基因组测序深入认识肿瘤免疫治疗生物标志物

2017年12月18日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

近年来，免疫治疗发展迅速，呈现“百家争鸣”的态势，多项临床研究表明，免疫治疗能够显著延长晚期非小细胞肺癌患者的生存期。但是在免疫治疗领域，如何寻找能够有效预测疗效、筛选优势人群的biomaker是目前存在的一大难点，【肿瘤资讯】有幸邀请到来自上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授综合现有的相关临床试验、大数据研究结果对免疫治疗领域的biomaker进行了细致解读。

韩宝惠

教授

上海市胸科医院呼吸科主任、GCP主任

中国抗癌协会肿瘤精准医学专委会副主任委员
CSCO 血管靶向专委会主任委员
CSCO理事会理事

亚太生物免疫学会肿瘤分会主任委员

肿瘤资讯：免疫治疗带来了晚期NSCLC治疗的重要变革，使得部分患者长期生存成为可能，如何筛选免疫治疗最佳获益人群一直是研究的热点。今年ESMO公布了bTMB预测免疫治疗的研究，请您分享一下具体结果。

韩宝惠教授：众所周知，免疫治疗是一种新的治疗手段，现已取得了巨大的成功，目前已经有多个免疫治疗相关的药物进入了临床应用。在POPLAR研究和OAK研究等两项临床试验当中，在二线非小细胞肺癌中PD-L1单克隆抗体Atezolizumab完胜多西他赛标准化疗。2016年8月份，美国FDA批准了第一个PD-L1单克隆抗体作为二线治疗的标准方案，但FDA并没有要求检测任何生物标志物。因此在二线治疗当中，我们可以不依赖于PD-L1的表达和任何生物标志物来选择PD-L1单抗的获益人群。但是随着精准医学时代的到来，不管对医生还是患者而言，都期待能够更精准地筛选获益人群。在此背景下，后续开展了一系列的回顾性分析来探索Atezolizumab的优势人群，而TMB是目前研究的热点生物标志物之一。

TMB，简称为肿瘤突变负荷，这一概念最早由罗氏公司在2015年提出，提出这一概念的基础是Foundation Medicine做了一个比较大的Panel，包括涵盖315基因的全基因组检测。

TMB的cut-off值一直广受关注。在最早的研究当中是根据不同的研究来设计cut-off 值的，所以目前cut-off值不是一个固定的参数，需要根据不同的瘤种、研究、人群来划分具体的数值。刚才提到的POPLAR和OAK两项研究，针对bTMB做了大量的回顾性的分析，得到的结论是将16作为bTMB的cut-off值能够有效区分Atezolizumab获益人群和非获益人群。

今年的ESMO会议上报道了外周血检测TMB(bTMB)和Atezolizumab二线治疗疗效的相关性的研究，纳入了POPLAR的样本中211例和OAK研究中583例患者的bTMB数据，结果显示：不论是在训练集还是验证集都观察到，以16作为bTMB的cut-off值能有效判断患者接受Atezolizumab治疗中是否能得到PFS、OS的获益。尽管是回顾性的研究，但严格按照研究规范来进行探索，该研究对我们今后的临床实践具有指导意义，当然仍然需要大规模的前瞻性随机对照研究来进行验证这一分析结果。

另外在此项研究当中还有两个亚组分析非常值得我们关注：

首先是探讨哪些人群能够从PD-L1单克隆抗体Atezolizumab当中取得获益，亚组分析结果显示曾经吸烟和现在吸烟的人群在获益人群中占比达到90%，这一结果提示我们吸烟人群可能是Atezolizumab免疫治疗的获益人群，有助于缓解目前吸烟人群治疗手段不足的现状。其次是亚组分析显示PD-L1免疫组化高表达的患者和外周血检测TMB高表达的患者是两组不同的人群，而两种检测双阳性的患者可以从Atezolizumab治疗中获得更到的PFS获益。

虽然回顾性研究数据比较理想，但应用临床实践仍需前瞻性的临床试验证实。罗氏制药公司最近开展了B-FARST研究，该研究是一项国际多中心随机前瞻性的临床试验，探索基于血液样本bTMB分层下晚期非小细胞肺癌在接受Atezolizumab的疗效及安全性以及体细胞变异下(ALK、RET)接受Alectinib的疗效及安全性分析。研究设计的独特性在于这是一项伞型研究，通过外周血ctDNA检测来预测Atezolizumab疗效的，研究设计比较先进。主要入组标准是初治的IIIb-IV期的非小细胞肺癌，任意组织学类型，RECIST标准具有可评估的病灶。在研究筛选阶段，根据检测的外周血体细胞突变的状态，包括了ALK、RET和bTMB的分数将患者分入不同队列。研究目的主要是看bTMB分层下，Atezolizumab相较一线化疗的疗效和安全性表现，鳞癌采用健泽联合卡铂，腺癌采用培美曲塞联合卡铂，研究终点设置为ORR。这是第一个在外周血bTMB分层下探讨Atezolizumab免疫治疗的疗效的临床研究，我对这一临床研究给予厚望，相信这一研究一定为外周血TMB指导临床筛选患者提供巨大的帮助。

肿瘤资讯：基于全面基因组测序数据，分驱动基因、PD-L1以及TMB的关系，以及对免疫治疗影响方面，2017ESMO上摘要号为1138PD的研究公布了最新数据，请您分享下详细内容。

韩宝惠教授：全面基因组检测是一个全新的基因检测方法，Foundation Medicine是基于是一个针对实体肿瘤的涵盖315个肿瘤相关基因的基因的Panel。基于2017 ESMO摘要号为1138PD编号的研究可以看出，TMB的表达人群和PD-L1的表达人群重叠比例相当低，两者之间是不存在明确的相关性。所以临床上既要检测PD-L1又要检测TMB，因为这是两组不同的人群，如果仅检测一方会漏掉另外一方，但同时也观察到一个现象，如果TMB高表达和PD-L1高表达双阳性，患者可以从Atezolizumab获得更高的PFS，这也在我们临床当中是值得注意的筛选点。

全面基因组检测会涉及到非常多的基因，包括P53、K-RAS等常见基因，既有数据汇总分析可以发现，如果是TP53突变丰度高，K-RAS突变丰度高，PD-L1表达也会较高，这很值得关注。因为检测K-RAS和TP53相对而言简单易行，而两者阳性意味着其有可能是PD-L1的高表达人群，可以从免疫治疗当中获益。

在针对315个基因的全面基因组检测这个Panel中常见基因还有EGFR突变和STK11基因，数据分析显示，若这两种突变丰度高，PD-L1的表达往往较低。这就意味着在这样的人群当中，PD-L1表达可能较低，患者在免疫治疗中可能疗效较差或耐药。

大数据分析中，也可以观察到TMB、PD-L1和一些驱动基因三者之间的相关性，我们看到，TMB阴性，PD-L1高表达，若同时存在B-raf突变的或者是C-met扩增，这组人群能够从Atezolizumab免疫治疗当中获得非常好的生存获益。

那么如果PD-L1低表达，TMB为阳性结果，患者也不一定能够从免疫治疗当中获益，因为如果患者是STK11突变阳性，那么接受免疫治疗的获益比较低，因为经过分析，STK11可能与免疫治疗耐药相关，所以，预测免疫治疗疗效，不单纯要看TMB，还要观察STK11突变的情况，如果这个指标是突变阳性，意味着患者接受免疫治疗，可能疗效较差或耐药。

肿瘤资讯：2017 ESMO摘要号10367的研究公布了热点双基因变异对免疫治疗影响的最新数据，请您分享下详细内容。

韩宝惠教授：对于筛选免疫治疗的获益人群，目前还有很多未知的领域。全面基因组检测，包括Foundation Medicine针对实体瘤的315基因Panel，还有针对bTMB检测开发的394基因Panel，对临床具有非常大的帮助意义。前期研究的汇总分析显示，如果患者是有TP53阳性突变，K-RAS阳性突变，一般意味着PD-L1高表达，能够从Atezolizumab免疫治疗取得生存获益。此外，如患者存在STK11或者LKB1基因突变且Kras突变阴性的，应该会对免疫治疗耐药，接受免疫治疗的效果是不好的。

若患者同时K-RAS基因突变和STK11突变，即使TMB阳性，也意味着该患者对免疫治疗耐药性，疗效较差。现有的循证医学证据提示我们，如果患者的组织学PD-L1高表达或者TMB较高，则能够从免疫治疗当中取得生存获益,但仍有其他基因会引起原发耐药。但是PD-L1阴性表达的患者并非完全没有从免疫治疗中获益的机会，如果患者同时存在TP53阳性和K-RAS突变，则还是能够从免疫治疗当中取得生存的获益，获得相对比较好的一个治疗效果。