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【2017 SABCS】 袁芃教授带您看SABCS之内分泌治疗耐药相关研究篇(上)

2017年12月08日
编译:小白
来源:肿瘤资讯

各位肿瘤资讯的网友,大家好!我是中国医学科学院肿瘤医院袁芃医生,正在第40届圣安东尼奥乳腺癌会议上为大家做现场报道。首先为各位肿瘤资讯的网友们带来的是12月7日下午的关于受体阳性的内分泌治疗耐药的相关机制研究,其中三项基础研究的口头报告值得回味,详见下文:

第一项研究:[GS2-01] 晚期乳腺癌中雌激素结合型LncRNA的发现及其特征

长链非编码RNA(LncRNA)在乳腺癌发生、发展中发挥作用的机制初现端倪,其高表达与ER阳性、低组织学分级和预后好的分子分型相关,该研究首次发现了ESR1结合型lncRNAs可能导致了乳腺癌晚期复发。 

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第二项研究:[GS2-02]NF1直接调控ER-α的转录活性

NF1基因是一种抑癌基因,现已报道的 NFl 基因突变类型呈多样化、碱基置换、剪切位点突变、小片段的插入和缺失、大片段的缺失、插入及重复、复杂的重排、拷贝数目变异等均有报道,是人类基因中突变率最高的基因之一。

既往的SABCS会议上曾报道过,在600多名辅助他莫昔芬单药治疗的患者中可发现NF1基因中FS/NS突变,这是复发的独立风险因素(HR2.6,P=0.03)。本次圣安东尼奥乳腺癌大会上,该研究团队进一步公布了其研究进展,结果显示NF1是Ras和ER两个致癌信号通路的负调控因子,同时抑制这两个通路能更有效治疗NF1缺失ER+乳腺癌,这类患者占ER+晚期乳腺癌患者10%,可通过ctDNA检测并指导治疗方案。 

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第三项研究:[GS2-03]内分泌耐药的晚期ER+乳腺癌存在高频的转录重构突变

这是我本人最感兴趣的研究 ,该研究对50对病人匹配的原发和晚期ER+乳腺癌肿瘤标本进行杂交捕获RNA测序。通过1380个癌症相关基因检测配对的复发灶和原发灶间差异表达的基因。评估所有病灶分散的纵向转录重构突变(LTREs)判断是否复发,分析某些亚组中是否存在高频LTREs。利用靶向药物RET进行离体和体外实验探讨LTREs是否提示获得性耐药。

研究结果显示大部分转移灶的转录情况与匹配的原发灶一致。转移灶中可见基因水平上高频的LTRE扩增和缺失。高频LRTE扩增包括NCAM1(42%)、FGFR4(40%)、IBSP(36%)和SPP1(30%),而LRTE缺失包括RELN(42%)和ESR1(26%)。与局部区域转移灶(1/17,6%)相比,NCAM1 LTREs最常见于远处转移灶(20/33,61%)中(P<0.001)。

在脑转移灶(BrM)中最主要的LTRE扩增是RET,56%的ER+BrM表达RET。后续在切除的BrM离体培养体(n=3)及异种移植体(n=1)试验表明RET抑制剂cabozantinib具有显著的抗肿瘤活性。

这一结果对于临床实践有很强的提导价值,晚期乳腺癌中存在重要的、高频的、转移位点特异的LRTEs,对我们理解内分泌治疗耐药和肿瘤转移起到重要作用。

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