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【专家访谈】周彩存教授大话肺癌精准治疗

2017年11月20日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2017年11月10日-2017年11月12日“2017第三届肺癌精准诊疗钱江论坛暨第三届浙江省肿瘤精准诊疗研讨会暨第二届杭州湘湖乳腺癌中青年论坛”在杭州钱塘江畔成功召开。本次大会汇聚了国内多位肺癌领域的领军人物，来自浙江省乃至全国的肺癌精准诊疗专家济济一堂，会场座无虚席。肿瘤资讯特邀上海肺科医院周彩存教授谈论肺癌精准治疗及检测和耐药方面的热门话题。

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主持人：第三届肺癌精准诊疗钱江论坛在杭州顺利的召开。非常荣幸邀请到我国肺癌诊疗领域专家周彩存教授一起来探讨肺癌领域比较热点的一些问题？

周彩存教授：金医生和徐医生很高兴在光棍节接到两位的采访。我觉得更多的是相互的探讨对一个问题的不同看法，年轻医生有年轻医生想法，年老的医生有年老医生的看法，没有什么对跟错。

主持人：周教授现在非常热精准治疗存在哪些局限性？未来在那些地方进展探索？

周彩存教授：精准医疗是根据病人肿瘤基因的改变来选择治疗药物，所以在治疗前把组织拿出来做分子标志物检测，找到驱动基因，根据驱动基因来选择药物。比如EGFR突变想到靶向药物易瑞沙、特罗凯、凯美纳；ALK基因融合想到克唑替尼，第一代第二代往下用，这是所谓的精准医学。通过精准医学治疗看到最大的问题在哪里？病人治疗疗效并不都是相同的，有的病人PFS最长十多年，最短的病人用药第一个月肿瘤就进展了。在精准的群体当中，在疗效上存在很大异质性。异质性原因究竟是什么？实际上知道并不是很多，如突变丰度、基因缺失、P53改变、EGFR下游或者旁路信号的改变都会影响疗效。而目前强调的是什么？EGFR突变检测，其它旁路相关基因的检测应考虑。现在检测够不够？不够的话找到相关的基因，有没有办法来治疗？加上化疗能不能做的更加好？联合抗血管生成药物能不能做的更加好？其实现在证据很少，我觉得应该尽快补上，这是第一个大问题。

第二个问题精准治疗以后病人活得长疗效好，最大问题在哪里？治疗失败后异质性变强，本来腺癌EGFR突变，耐药以后加上T790M突变, 可能腺癌变成小细胞肺癌，可能腺癌伴有C-met扩增，耐药机制如此之多，而这些耐药机制可能在同一个体中都存在。我们又如何来应对，实际上探讨的非常少。在做活检情况下，一个部位的组织好还是两个部位的组织好还是所有的部位组织活检。如何应对肿瘤耐药以后的异质性检测。我们知道T790突变有了9291治疗，9291治疗后10个月肿瘤又长起来了，失败以后怎么办？我们不清楚，失败以后肿瘤的异质性又会增加。异质性经过治疗越来越复杂。衍生而来的问题，异质性如何诊断？如何预防？如何让肿瘤不发生异质性？我们有办法吗？实际上没有，这个领域完完全全是空白的需要回答。

第三个问题是液体活检，最大的问题是敏感性。与组织检测吻合性离100%还很远，检测点突变异质性50%~60%，缺失达到70%~80%，对临床实践够远远不够。既然是精准治疗，敏感性不达到95%，特异性不达到95%，能称为精准治疗吗？开发出很多液态活检方法，技术越来越多，这些方法之间如何比较，我们有数据吗？实际上也不是很多，这些问题都是限制精准治疗疗效进一步提高的关键因素。

主持人：感谢周教授非常全面的把临床当中关于精准诊疗方面的一些困惑进行了梳理。FLAURA探究出来后奥希替尼要不要放到一线，除去经济问题之后大家讨论最多的是三代药物耐药的处理。周教授对三代的EGFR TKI耐药机制以及耐药之后的处理策略又有什么样的研究进展？

周彩存教授：奥希替尼使用的病人越来越多，安全性上比第一代第二代做的好，PFS达到19个月左右。复发肿瘤耐药机制不是单一的，有EGFR信号传导通路相关耐药机制T790M突变、C797S、C797G、C797R一大类基因突变，因为EGFR信号通路是通的，有专家提出加EGFR单克隆抗体，从体外封闭掉应该是个方向。对于第二种机制，T790M突变由阳转阴，这种阴性病人用奥希替尼PFS比较短，只有5.5个月。这种耐药机制跟其它旁路的或者其它基因改变有关，如C-met扩增、BRAF改变、甚至小细胞肺癌转化，因此治疗策略上要转个思路，可考虑其它旁路抑制剂加上化疗，但需要前瞻性的临床研究加以认证。在国内来讲，三代耐药后化疗是唯一的选择，其它治疗策略用不上。

主持人：周教授今年WCLC上有非常多壁报展示，肿瘤进化是对我个人比较困惑的问题，也就是异质性问题，进展之后肿瘤的异质性增强，您今年发表脑转移以及肝转移突变谱是完全不一样的，为什么会出现基因突变谱不同器官不一致的现象？是什么原因？

周彩存教授：有的肺癌容易脑转移，有的容易肝转移，骨转移，而很多病人会发生广泛的转移。我的学生将脑转移组织、肝转移组织和肺癌原发灶比较结果让我很惊讶，病人发生脑转移或肝转移，实际上一开始就决定好，这个基因本存在就发生脑转移，也叫宿命论，但这个研究还是初步的，需要更多的数据来加以证明。

主持人：请教周教授检测方面的问题，现在可检测基因越来越多，在临床上如何选择NGS的应用？

周彩存教授：检测是一对一还是做Panel，一个一个基因的做是基于驱动基因是相互排斥的，后面检测不做了。但是现在数据说明，只检测EGFR，其他基因信息不知道，不是最佳策略，最佳的策略要把所有信息搜集好，数据多将来会评估哪些病人哪些信息一定要做，哪些检查不应该做，从这个层面来讲我希望做NGS。NGS有什么问题呢？是全基因组NGS，还是target的NGS，哪个更好？做全基因组NGS，数据量大，不好分析，等待时间长。另外一个是panel或target的NGS，做多少个为合适？没有数据，现在处于一种迷盲的状态。

主持人：目前液态活检风生水起，ctDNA、cfDNA和外泌体是三个最常用的液态活检检测对象，想请教一下一些肿瘤负荷不大的早期的肺癌患者液态活检在肺癌筛查方面的应用有没有前景？

周彩存教授：什么叫早期？如何定义临床性肿瘤一公分以上的还是一公分以下，还是AIS，MIA，还是微小浸润性腺癌MIA、AIS，能从液态活检取得成功的机会就很少，因为组织太小了。假如是一公分以上实质性肿瘤，浸润性腺癌，还是有机会的。从哪个方面来找呢？如基因甲基化等，可能将来来预示哪些病人会得肿瘤。现在国外已有数据发了很好的文章，但这些文章在在临床病人身上做的，一期二期三期的都是临床性样本。我希望用于筛查，但筛查没有数据，只要科学有发展，从外周血ctDNA、 cfDNA来找早期肿瘤biomarker是有希望的。

责任编辑：肿瘤资讯-Tim