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白莉教授针对该病例总结如下：
1. 此例患者所患疾病为经过家族史分析、MMR基因测序和蛋白表达水平检测确诊的Lynch综合征。与国外报道不一致的是，我院有2例确诊的Lynch中，发现为MSH2基因种系突变（1例为MSH2意义未明的点突变，另1例为MSH2种系截断突变），且均伴有K-ras突变，是否存在种属差异，还需大样本数据支持。
2. 根据目前国外抗PD-1单抗治疗结直肠癌的小样本分析，此类患者ORR可达到62%左右。因此在一线化疗失败后，尽早应用PD-1单抗可提高有效率。联合应用CPT-11，在这一方案中的考虑是化疗增强肿瘤抗原的释放，启动或增强了患者肿瘤免疫过程。
3. 患者达到PR的疗效后，下一步是继续免疫治疗还是积极手术，经过MDT讨论，不赞成积极手术治疗，原因是肿瘤侵犯膀胱和左侧盆壁，手术范围大，可能达不到R0切除，但患者积极要求手术。二次手术的病理结果是令人兴奋的，也是意想不到的。
4. 尽管二次手术病理达到pCR，但由于切除的肿瘤组织和血管组织较多，不能确定完全肿瘤消失，故仍推荐继续使用抗PD-1单抗，间期延长，至少随访一年左右，达到2年的治疗时间再考虑停止抗PD-1单抗的治疗。
各大肿瘤专家点评：
白春梅教授
本例为1例治疗非常成功的Lynch综合征的局部晚期乙状结肠癌患者。
1. Lynch综合征是遗传性结直肠癌中最常见（约占5%）的一类常染色体显性遗传病，研究发现Lynch综合征与人类错配修复（MMR）基因的种系突变相关，最常见的相关MMR基因是hMLH1、hMSH2、hMSH6和hPMS2等。90%以上Lynch综合征的结直肠癌表现出微卫星不稳定（MSI）的表型。而携带MMR基因种系突变的健康携带者，一生中罹患结直肠癌的概率超过70％。所以对Lynch综合征家系的监控和管理非常重要，降低这些家系成员罹患肿瘤发生风险是肿瘤预防的重中之重。
2. Lynch综合征结直肠患者内科治疗原则与散发性肠癌患者有两点不同：一是根治术后II期Lynch综合征肠癌患者临床上应避免单药5-Fu的术后辅助化疗；二是发生远处转移的IV期Lynch综合征肠癌患者对免疫靶向药物抗PD-1单抗具有很好的疗效。II期研究显示dMMR的转移性肠癌患者接受单药抗PD-1单抗（Pembrolizumab）有效率高达62%，PFS和OS也明显延长。III期研究CheckMate142初步结果显示 Nivolumab和Nivolumab＋Ipilimumab对MSI-H患者均可带来生存获益。因此抗PD-1单抗将直接使Lynch综合征肠癌患者收益。2017年5月末美国FDA批准Pembrolizumab可以治疗带有MSI-H或dMMR的实体瘤患者，这是首次基于biomarker而非基于肿瘤来源获批的药物。
3. 本例患者初次就诊时已为局部晚期不可根治切除但又合并肠梗阻，是直接姑息手术还是采用局部置入支架或造口术缓解肠梗阻，然后先行化疗，待肿瘤缩小再行根治切除是需要多学科讨论而定。
4. 患者一线治疗XELOX方案2个周期局部进展，基因检测RAS突变，BRAF野生，二线治疗按照指南和中国现有药物可选择含有伊立替康的化疗方案联合贝伐珠单抗。但本例患者选择伊立替康联合Pembrolizumab，获得PR，Pembrolizumab维持治疗5月，再次手术获得病理完全缓解，验证免疫抗PD-1单抗对MSI-H大肠癌患者的疗效。同时化疗伊立替康联合抗PD-1单抗可能增加疗效。
5. 该患者第二次术后达到病理完全缓解，是继续Pembrolizumab维持治疗，还是选择观察？目前尚无大样本研究及循证医学数据告知我们如何做，所以根据个体情况二者均可选择。一些抗PD-1单抗临床研究设计用药时限为2年。
6. 该患者为Lynch综合征肠癌患者，术后尚应每年行结肠镜检查，发现息肉及早处理。此外，还应重视监督其肠外恶性肿瘤的发生，每1-2年行盆腔检查，B超检查、子宫内膜吸取活检和CA125检测。
黄炯强教授
患者年轻女性，诊断为乙状结肠癌合并盆腔转移。因合并肠梗阻而行姑息性肿瘤切除。术后病理类型为粘液腺癌，免疫组化提示MMR基因中的MSH6、MSH2表达缺失。本患者分子表型为dMMR，且从家族史角度符合阿姆斯特丹标准，故有明确的进行遗传性结直肠癌分子筛查的指征。术后基因检测证实为MSH2基因种系截短突变，故可明确该患者为Lynch综合征。
该患者在治疗过程中有以下几个方面值得思考：
1. 2017版NCCN指南将PD-1单抗推荐为具有dMMR/MSI-H分子表型的晚期结直肠癌的末线治疗。而该患者为dMMR分子表型晚期结肠癌，在XELOX方案治疗失败后即接受PD-1单抗二线治疗。尽管取得了满意的疗效，但根据NCCN指南可考虑在使用FOLFIRI或FOLFOXIRI等方案失败后再使用PD-1单抗。能否将PD-1单抗提前引入dMMR/MSI-H分子表型晚期结直肠癌的治疗有待于进一步证实。
2. 该患者为Kras基因突变、BRAF野生型的晚期结肠癌，可考虑在术后6周引入贝伐珠单抗治疗。
3. 该患者仅有盆腔转移，无其他远处转移，故可在第一次手术后即可引入放疗来控制转移灶。
4. 该患者经PD-1单抗治疗后成功切除转移灶，术后可考虑继续给予PD-1单抗维持治疗，同时可考虑放疗减少复发。
朱玉萍教授
该患者初治时为乙状结肠癌伴膀胱侵犯、盆壁、后腹膜多发转移，经肠镜明确病理，PET-CT进一步评估后为不可切除的Ⅳ期肠癌。对于这个病人的整体状况而言，是适合治疗的病人，治疗目标为疾病控制，以全身治疗为主。然而患者入院肠镜提示进镜困难及自述有梗阻症状，所以姑息性手术缓解梗阻成为首要之急。从外科角度评价患者的第1次手术，减瘤手术的价值目前没有太多的临床研究结果支持，但对于年轻患者，预计不会导致严重并发症影响后续综合治疗的的减瘤手术可作为一种选择，更多的推荐是以造瘘等解除梗阻的小创伤手术让患者尽早接受全身治疗或者是行内镜下支架置入缓解梗阻症状。根据患者年龄、术前肠镜病理提示粘液腺癌及家族史情况，需高度怀疑Lynch综合征，最终病理及基因检测证实明确。因Lynch综合征患者容易发生同时多原发肿瘤的可能，所以有必要第1次手术时仔细探查近端结肠是否存在同时原发肿瘤的可能。
对于初诊不可切除的晚期肠癌减瘤术后的一线治疗目标仍没有改变，所以第1次手术后的一线治疗可考虑两药化疗+靶向，且结合患者的年龄、一般体力状况、基因状态、经济因素、治疗意愿等因素，靶向药物可以考虑贝伐珠单抗。本案例最终选择了Xelox方案的两药治疗，2周期后出现疾病进展，一线治疗早期进展的病人提示预后不良，此时需考虑二线治疗，二线治疗需要考虑的因素有：方案的有效率、患者体力状态、基因状态、治疗意愿等因素。结合患者K-RAS为突变型，二线用药可考虑FOLFIRI联合贝伐珠单抗，但根据Beretta等对11项采用FOLFIRI联合贝伐株单抗二线治疗的临床研究汇总分析，发现其有效率仅为26%。而现有的两项免疫治疗研究KEYNOTE-016和CheckMate -142均提示对于dMMR的转移性结直肠癌患者，PD-1单抗治疗的有效率均超过60%，所以2017年NCCN指南首次将PD-1单抗pembrolizumab（Keytruda）和nivolumab（Opdivo）推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型的晚期结直肠癌（mCRC）的末线治疗，因此本案例患者二线采用免疫治疗也是一个不错的选择。转移性结直肠癌中二线PD-1单抗联合化疗是否优于PD-1单抗治疗尚无定论，在2017年5月11日，FDA加速批准默沙东的PD-1抗体Keytruda联合化疗用于非鳞非小细胞肺癌的一线治疗，该研究结果显示Keytruda联合化疗的中位无进展生存期是13个月，单独化疗组的PFS是8.9个月，联合治疗能降低47%的疾病进展风险，因此PD-1联合化疗作用于肠癌也是目前可以尝试的一种手段，其中可能的理论依据是化疗可以破坏肿瘤细胞，增加肿瘤抗原负荷，从而增加免疫治疗疗效。
本案例中转移性肠癌经PD-1治疗有效后是否再次手术探查是值得商榷的。在胃癌腹腔转移患者经治疗有效后可考虑行二次探查手术逐渐成为共识，但在转移性肠癌中尚无该类临床研究结果，对于晚期的肠癌药物治疗控制局限后手术仅限于预估可行R0切除的患者。而对于免疫治疗有效的患者来说，特别对于该例患者达到病理CR，个人建议PD-1单抗维持治疗，时间不超过2年。另外我们注意到该病例在初诊时PET-CT提示后腹膜多发淋巴结转移考虑（第1次手术是后腹膜淋巴结0/1），而在后续治疗中均没有明确是否后腹膜淋巴结有进展或退缩的情况，该病灶的转归可能会引起整体临床策略的改变。最后需要指出的是该患者二次手术获得病理CR，在后续的随访过程中需依据Lynch综合征相关随访要求严密随访。
鲁守堂教授
患者为青年女性，乙状结肠癌并梗阻，根据2017CSCO指南分为有症状原发灶不可切除的局部进展期结肠癌，该患者采取姑息手术治疗，采取措施值得商榷。CSCO指南明确指出，对有梗阻的T4b结肠癌患者可通过内镜下支架植入或旁路手术解除梗阻，不推荐不能完整切除肿瘤的姑息性手术。在此后的治疗中患者在姑息术后行全身化疗XELOX，2周期后评价患者出现进展，该患者经行基因检测诊断为林奇综合征，给予了伊立替康单药+治疗×4月，评价为ＰＲ，后行免疫治疗维持5月，此时患者本人的需求左右了治疗措施的选择，行再次手术治疗，这次手术取得了意想不到的结果，肿瘤得以完整切除，并且病理结果显示肿瘤完全缓解。患者肿瘤得以根治性切除。
该患者目前的结果得益于伊立替康和PD1/PD-L1抑制剂pembrolizumab的治疗。关于免疫监测点抑制剂的在MSI-H肠癌中的治疗主要依据于由《新英格兰》杂志发表的NCTO1876511研究，该项研究尽管是41例的单臂Ⅱ期研究，但是显示的研究令我们震惊，其中dMMR肠癌ORR和DCR分别为40%，90%；而pMMR肠癌的ORR和DCR分别为0%，11%；dMMR肠癌组的中位PFS和OS均尚未达到，而pMMR肠癌组的则分别为2.2月和5.0月。我们知道错配修复基因的状态可以导致肿瘤内的突变负荷增加。当错配修复基因缺失时，肿瘤细胞的突变率特别多，从而使得细胞的异质性更加强大，肿瘤细胞的这种异质性可以激发人体内的免疫活性，这样产生的免疫治疗效果就会更好。免疫监测点抑制剂pembrolizumab主要通过解除T细胞的免疫抑制，而打开通路，使免疫系统全面启动，最终对肿瘤细胞的攻击和清除。所以错配修复基因已成为PD1/PD-L1单克隆抗体一个很明确的分子标志物。
该患者获得了一个治愈性的目标，关于术后的治疗辅助治疗及维持治疗的应用值得探讨，免疫监测点抑制剂的是否继续应用，目前没有相关依据，所有的治疗均处于探索阶段。我们期待更多的研究能给我们更多的启示。
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