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【ASCO 2017】殷咏梅教授点评MONARCH 2，Abemaciclib+氟维司群延长内分泌耐药晚期HR+乳腺癌PFS

2017年06月05日

作者：殷咏梅教授

来源：肿瘤资讯

III期双盲临床研究MONARCH2结果今日发布，针对既往内分泌治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌，MONARCH2研究的结果令人惊喜。
本研究入组了既往内分泌治疗失败的患者，包括在内分泌治疗期间或内分泌治疗结束12个月内进展，或者在晚期疾病一线内分泌治疗进展的患者，这类患者被认为内分泌治疗耐药，或内分泌治疗敏感性低，今日发布的MONARCH2研究给我们带来了新的希望。

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研究设计

图图1.png

III期MONARCH2研究是一项全球多中心双盲随机对照临床研究，旨在评价对内分泌耐药的晚期HR+乳腺癌患者使用CDK4/6抑制剂Abemaciclib联合氟维司群比较氟维司群单药的疗效和耐受性。

该研究纳入669例内分泌治疗耐药（新辅助/辅助内分泌治疗过程中，或辅助内分泌治疗完成1年内疾病复发，或晚期一线内分泌治疗中进展），未曾接受过针对晚期疾病化疗的患者，2︰1随机分组接受Abemaciclib联合氟维司群治疗或氟维司群联合安慰剂治疗。主要研究终点为研究者评估PFS，关键次要终点为总生存（OS）、临床缓解率，临床获益率以及药物安全性。

患者基线特征　

图图2.png 入组患者基线特征匹配良好，患者中位年龄两组分别为59岁和62岁，70%左右的患者曾接受过芳香化酶抑制剂（AI）的治疗，60%的患者接受了辅助/新辅助内分泌治疗。接近60%的患者存在内脏转移，40%患者原发内分泌耐药。

研究结果

图图3.png 图图4.png

靶向联合治疗组无论是研究者评估还是中心评估的PFS均较氟维司群内分泌单药治疗组显著延长，中位PFS在联合治疗组达16.4月，即使在氟维司群单药治疗组也达到9.3月，超越既往所有针对内分泌耐药患者临床研究的结果，HR 0.553。结合患者入组特征，70%的患者既往曾接受过AI类药物的治疗，也就是说对POST AI的患者，即使出现内分泌耐药，单药氟维司群也达到近10个月的PFS。

图图5.png

联合治疗显著提高了疾病客观缓解率（总体 ORR 35.2% vs 16.1%；可测量病灶 ORR 48.1% vs 21.3%），各预设亚组分析中患者均可获得与主要终点一致的获益。

图图6.png

安全性

当然，在带来显著临床获益的同时，靶向治疗药物的副反应不容忽视，MONARCH2研究中联合治疗组最常见的治疗相关不良反应为腹泻（abemaciclib + F vs P + F：86.4% vs 24.7%）, 中性粒细胞减少(46.0% vs 4.0%)，恶心(45.1% vs 22.9%)，发热 (39.9% vs 26.9%)。

综合比较三项针对内分泌治疗耐药晚期HR+乳腺癌患者的III期临床研究（PALOMA3、MONARCH2、BOLERO2），对内分泌治疗耐药的患者，相较于单纯内分泌治疗，内分泌联合靶向治疗均获得了显著的临床获益。其中PALOMA3和MONARCH2都是CDK4/6联合氟维司群，BOLERO2研究中依维莫司联合依西美坦，从PFS的结果上比较，以氟维司群为基础的内分泌联合靶向治疗显然可以获得更为优越的临床疗效。

随着越来越多临床研究数据的展现，对HR+晚期乳腺癌内分泌治疗选择的思路越来越清晰，内分泌治疗是否敏感应作为选择治疗方案的重要考虑因素，

1. 对内分泌治疗敏感的患者（辅助内分泌治疗完成1年后才出现复发，或既往未曾接受过内分泌治疗的晚期患者），考虑一线内分泌单药治疗，FALCON研究结果提示，氟维司群相较于AI类药物显著延长PFS，且FIRST研究也证实了氟维司群不仅PFS获益，OS也同样获益，因此氟维司群可以说是目前最为有效的内分泌治疗药物，也奠定了其标准治疗的地位；靶向联合内分泌治疗虽然在内分泌治疗敏感人群的一线治疗临床研究中也获得了同样好的疗效，但靶向药物不容忽视的副反应和如何保证患者生活质量，这两点矛盾需要我们仔细权衡，另外目前所有的靶向联合内分泌治疗的临床研究还未公布OS的结果，因而一线应谨慎选择；

2. 对内分泌治疗耐药的患者（辅助/新辅助治疗过程中或辅助治疗完成1年内复发、晚期一线内分泌治疗进展），靶向联合内分泌治疗相较于内分泌单药治疗有显著获益，而在具体药物的选择上，目前的三个临床研究（PALOMA3、MONARCH2、BOLERO2）可以看到，以氟维司群为内分泌治疗基础，联合CDK4/6抑制剂获得了更为优越的临床疗效，值得推荐。当然我们也看到了即使内分泌耐药的患者，MONARCH2研究中的氟维司群单药治疗PFS也达到近10个月，对于那些不能耐受靶向联合内分泌治疗副反应的患者而言，同样是个不错的选择。

未来对于激素受体阳性的晚期乳腺癌而言，经典的内分泌治疗和新兴的靶向治疗，让我们拥有了更多排兵布阵的选择，而靶向治疗的药物与谁联合，怎样联合？从目前的证据来看，氟维司群作为雌激素受体下调剂，已成为靶向药物联合的基石，相信一个氟维司群+的时代正在逐渐开启，未来会为患者提供更长的生存获益，更好的生活质量。这是我们每一位医生的秉持的初心，也是砥砺前行的动力！