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基因分型可以有效指导转移性肾细胞癌患者的预后

2017年03月01日

编译：王东亮哈医大附属肿瘤医院

来源：肿瘤资讯

局限期肾细胞癌其基因表达特征的预后指导意义已有报道，本研究目的为验证两种基因分型评价方法的预测效力，结果显示，ClearCode34方法可以有效预测国际转移性肾癌数据库联盟中患者的预后，而8基因法的预测效力未能达到预期。

介绍

由于肾细胞癌的疾病进展差异性较大，所以鲜有良好的基因预测标志物，当前应用较广泛的预后分级及风险评估模型都是基于临床病理学参数，例如MSKCC（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）及IMDC（International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium，国际转移性肾癌数据库联盟）法等。近期有ClearCode34方法及8基因法发表，ClearCode34方法为检测手术切除的肾癌标本中的34个基因表达水平，将患者可以分为预后有显著差别的两组（ccA及ccB）1；8基因法为检测透明细胞癌组织中的8个基因表达水平，将患者依预后分为两组2。这两种方法在患者处于非转移阶段及评估靶向药物的响应时，已有验证。本研究的目的为验证这两种方法是否可以从TCGA（The Cancer Genome Atlas）数据库中的患者信息来有效提高IMDC及MSKCC分级的预后指导意义。

方法

研究者分别以其他患者的基因及生存信息来对ClearCode34及8基因法进行验证，发现这两种方法均可以有效地区分出各自患者群体中预后好及差的人群，初步验证这两种方法的可靠程度。研究者随即于美国5家著名的癌症中心收集了总计57名肾透明细胞癌患者的资料，其中包括临床及病理记录，治疗经历及总生存，其中有54名患者同时具备RNA测序结果及生存期结果，进行测算及统计学分析。

结果

这54名患者分别以IMDC方法进行分期，有15%、65%、及20%的患者分为了预后好、中及差的群组当中。当应用ClearCode34方法时，有17名患者分在了预后较好的ccA组，有37名患者分在了预后较差的ccB组，两组的中位OS分别为27.6及22.3个月，并且这两组人群与IMDC及MSKCC的分组人群从统计学结果来看并无太大交集，意味着ClearCode34方法所检测出的人群与传统以病理学参数所区分的预后人群并不重叠。尽管ClearCode34方法区分的两组患者中为生存期差别并不明显，但两组患者的死亡风险以单因素Cox模型计算存在着显著差异(HR: 2.33; 95% CI, 1.02–5.31; p = .039; 图1)，在多因素分析时，分别加入MSKCC及IMDC参数，ccB组都是独立预后较差的群体，（p = 0.025 及 p = 0.044）。当应用8基因法计算时，有31名患者被分在了预后较差组，有23名患者被分在了预后较好的群组，两组中位生存期分别为22.3及27.6个月。分别有16及29名患者，同时被两种检测方法分到了预后较好及较差的群组当中，此重复率经统计学计算存在着关联意义，总计有约20%（11/54）的患者，分别被两种方法认定为预后不同的群体。当54名患者以8基因法进行生存分析时，两组生存期无差异，(HR 1.68, CI 0.846–3.32; p = 0.134; 图2)。

图1. 54名患者以ClearCode34法区分的两个群体，所绘制的生存曲线，两组存在统计学差异。

图2. 54名患者以ClearCode34法区分的两个群体，所绘制的生存曲线，两组未见统计学差异。

讨论

既往转移性肾细胞癌的靶向治疗疗效及风险分期均依赖于临床因素分为三个亚组（预后好、中及差），而在每个亚组当中，患者间的生存期差异仍较大，对临床指导意义有限，更为先进的分子分型亟待引入。本研究应用了两种基因分型方法来验证转移性肾细胞癌患者靶向治疗的效果。首先，这两种方法的重复性都非常理想，研究者很好地重复了两种方法的结果，并没有既往很多基因分型研究重复性较差的情况发生。其次，这两种基因分型将患者分为的两组人群与依据临床及病理因素区分的预后好及差的两组（例如IMDC及MSKCC）有显著区别，有希望可以弥补传统分期方法的不足。尽管8基因法于本研究患者群体中未能得到显著的生存差异，仅得到两组人群生存差异的趋势，但也无法排除是由于样本量仅为54的缘故。而ClearCode34法则很显著地将54名患者中的预后较好及较差的群体区分了出来，尽管两组的中为生存期差别并不显著，但ccA组中有17%（3/17）的患者生存可达80个月，而ccB组中，仅有8%（3/37）的患者生存期可以达到此水平，所以导致两组的死亡风险差异显著（HR: 2.33; 95% CI, 1.02–5.31; p = .039），尽管ClearCode34法与IMDC区分的预后优势人群并不重叠，但当IMDC调整入多因素分析模型时，ClearCode34仍然可以区分出独立预后意义的人群。所以ClearCode34法结合传统方法可以有效提升例如IMDC及MSKCC等以临床因素而区分转移性肾细胞癌患者预后方法的准确性。

专业点评：本研究先验证了两种基因检测方法的可靠性，而不是盲从于既往发表的结论。在此基础上，研究者从TCGA转移性透明细胞癌数据库中选取了附带治疗经历及生存期的54名患者针对两种方法的预测区分能力进行了验证。结果ClearCode34法具有很好的预后指导能力，而8基因法仅能观察到两组患者具有生存差异的趋势，统计学无差异。本研究结论暂时还不能敲定孰优孰劣，这毕竟仅仅有50多样本的研究，仍待大样本研究加以确定。本研究的意义在于可以将转移性肾透明细胞癌的分子分型尤其以ClearCode34法为主，一定程度上向临床推进，并可以结合临床常用的传统方法，如IMDC等对患者的预后及治疗效果进行提前预判，从而可以将肾细胞癌患者的预后评价模式从病理水平进步到基因水平。需要注意的是，本研究所纳入的54例患者均为透明细胞癌，所以本研究结论暂时还并不能适用于所有类型的肾细胞癌，更乃至于肾盂癌。

一句话点评：ClearCode34方法可以有效指导转移性肾透明细胞癌患者的预后情况，而8基因法在本研究中未能达到如期达到预后指导作用。

责任编辑：肿瘤资讯—宋小编

参考文献

http://dx.doi.org/10.1634/theoncologist.2016-0078