首页 > 文章详情

以氯法拉宾为基础的巩固治疗在年轻AML患者中首次缓解后的地位

2017年03月02日

编译：peng wei

来源：肿瘤资讯

目前，年轻的急性髓性白血病（AML）患者缓解后的化疗尚未标准化。异体造血干细胞移植（SCT）已被证明是预防AML患者复发的最佳选择。HDAC常常作为巩固治疗的最佳选择。在此，我们首次研究以氯法拉宾为基础的CLARA联合方案在年轻AML患者中作为巩固治疗的有效性和安全性。纳入了221名患者，并予以随机分组，研究发现，CLARA联合方案是年轻AML患者在第一次缓解后的不错选择。

介绍：目前，年轻的急性髓性白血病（AML）患者缓解后的化疗尚未标准化。异体造血干细胞移植（SCT）已被证明是预防AML患者复发的最佳选择，前提是有合适的供体。而没有供体的病人，缓解后化疗常常是基于Cancer and Leukemia Group B的规定- 多周期的大剂量的阿糖胞苷（HDAC）。这个治疗方案已经证明了对年轻患者有效，特别是对有核心结合因子或者遗传学正常的AML患者。

目前，还没有比HDAC更有效的方案。因此，需要更多的研究来探讨，特别是没有移植条件的患者。在这些研究中，氯法拉宾单药或与阿糖胞苷联用已被证明是一个有效的方法。但是，2个随机试验显示，与不适合密集化疗而选用小剂量的阿糖胞苷或在难治性或复发性AML中予以中剂量阿糖胞苷（IDAC）患者相比，氯法拉宾并不能延长患者生存。这可能与难治人群的毒性过大和依从性差有关，法国急性白血病协会（ALFA）宣称，在年轻患者的缓解后化疗还是有优势。

而且，在中-高度危险因素的年轻患者第一次缓解后，我们比较了氯法拉宾联合IDAC（CLARA联合方案）,联合3疗程的HDAC作为巩固方案。由于这种研究由于存在混杂因素，我们希望在没有接受移植的患者中看到无复发生存率（RFS）的改善。为了扩大未移植患者的研究数量，我们排除了在缓解时有合适供体的患者，同时将可能的混杂因素计划在内。

研究人群及方法

研究人群：ALFA-0702试验在33个法国研究中心进行。患者为18-59岁的新诊断的初治的AML，ECOG评分为0-2分。

ALFA风险分层：风险小的患者见于正常核型，无CEBP@或NPM1突变，无FLT3-ITD基因内部突变。风险大的患者见于5号，7号染色体部分或全部缺失；11q23异常或MLL基因重排，包括MLL PTD；t(6;9);复杂核型；3q26异常；EVI-1阳性。其他患者均纳入中间风险组。需要2周期才能达到完全缓解（CR）或者CR伴有血小板未完全恢复（CRp）被纳入风险大的组。

治疗方案的设计：所有患者均接受序贯诱导化疗，包括多柔比星（60 mg/m2/d ， d 1 - 3 ； 35 mg/m2/d d 8-9）+阿糖胞苷(500 mg/m2/d d 1-3； 1 g/m2/12 h， d8-10)+,粒细胞集落刺激因子（5ug/kg/d d1-10）。第二个可选的诱导方案包括多柔比星（12 mg/m2/d ，d 1-3）+阿糖胞苷（3 g/m2/12 h，d 1, 3, 5, 7），这个方案主要是用于第一次化疗后未达到CR/CRp。达到CR/CRp的风险小的患者计划予以3周期HDAC。有兄妹或HLA完全相合的中-高风险的患者予以异基因移植，不然就被随机予以HDAC或CLARA。

疗效评估标准：国家癌症研究所标准用来评估CR/CRp。复发主要是见于外周血中再次出现白血病细胞，骨髓中出现5%的白血病细胞，或者出现髓外白血病。

统计方法：主要终点是RFS。由于随机分组后首次缓解后接受同种异体移植的患者死亡率高于预期，该研究增加了入组人数。该研究使用了Kaplan-Meier法，COX分析，比例风险假设。第二个研究终点是第一次缓解时的累积复发率（CIR）和累积死亡率（CID），总生存（OS）和安全性。

研究结果

病人与治疗

病人的人数及具体治疗见图1；总共有713名患者参与了ALFA-0702试验。在诱导治疗后，86.4%获得CR/CRp。221名患者随机分入2组，分别接受3次CLARA或3周期HDAC巩固治疗。病人特征见表1。

图1：流程图

表1：患者的临床特征

治疗结果

截至2016年6月，中位随访时间为4.25年，57%的患者经历了RFS（52%在CLARA组，61%在HDAC组），包括105名复发和20名死亡。在CLARA组，55例接受了移植患者中，15例复发，6例死亡。在HDAC组，55例接受了移植患者中，13例复发，9例死亡。

CLARA组与HDAC组相比，第二年的RFS分别为58.5%（95%CI,49%-67%）vs46.5%（95%CI,37%-55%）.RFS的比较结果列于表2。后病人亚组分析的结果如图3所示。以多变量Cox调整治疗*SCT相互作用为基准，没有SCT或在它之前的，CLARA/HDAC的HR为0.65（95%CI,0.43-0.98;P=0.41）。在一个敏感性分析中，第一次缓解后接受SCT的患者，CLARA组合 HDAC组的2年RFS分别为53.3%（95%CI,39%-66%），31.0% (95% CI, 19%- 43%)(HR,

0.63; 95% CI, 0.41-0.98; P = .043)。在第二年时，CLARA组和HDAC组在RFS的获益与CIR相关的比较为33.9% 46.4%（HR, 0.61; 95% CI, 0.40-0.94; P = .025）。然而，在OS并未看见获益。在第二年时，两组的OS分别为71.7%，68.4%（HR 0.71 ，95% CI, 0.42

- 1.22; P = .21)）。对于109名接受移植时为CR/CRp的患者，2年OS为72.9%，65%（HR, 0.71; 95% CI, 0.41-1.22; P = .21）

对110名接受了移植的患者，第二年两组的RFS是类似的(65.8% v 62.9%), CIR(25% v 21.8%), CID (9.2% v15.3%), OS（71.1% v 69.9%）。

图2：治疗后的RFS。

表2：未调整和调整后的无复发生存率的比较

图3：RFS比较

毒性

巩固治疗中，CLARA的血液学和非血液学毒性均高于HDAC，特别是在第一个化疗周期后。详见表3.

表3：在3次巩固治疗中观察到的血液学和非血液学毒性。

讨论

在过去的几十年里，HDAC常被用于AML的巩固治疗，而且被认为是标准的治疗。最近一个meta分析显示，与标准剂量的阿糖胞苷相比，HDAC在RFS有明显获益，但是没有OS获益。况且，HDAC的最合适的使用人群及时间尚不清楚。Cancer and Leukemia Group B指出，3周期HDAC的疗效不优于只包括1周期HDAC的化疗方案。最近的研究指出，使用HDAC作为诱导化疗可以提高RFS，但不能延长OS，小于46岁的患者除外。在使用含HDAC的诱导治疗后，之后再使用HDAC是无用的。阿糖胞苷的最佳使用记录尚不清楚。德国一个研究显示，IDAC作为诱导和巩固治疗的疗效与HDAC作为巩固治疗的疗效一样。

关于缓解后化疗方案的研究很难进行，与患者个人意向与研究人群有关。虽然参杂了很多混杂因素，这些研究还是有意义的。此外，移植前治疗可能会影响移植后的结果。由于这些不同的原因，在这个II期随机研究中，我们企图说明与SCT有关的因素。我们的目的是测试假设-与HDAC方案比较，以氯法拉宾为基础的化疗方案具有更强的抗白血病作用，更好的RFS。主要的理论基础来自之前的报道：氯法拉宾联合IDAC是一个有效的治疗AML的方案。

本研究发现了，接受CLARA的患者能够延长RFS（尽管SCT可能消除这种获益）。就两组的毒性而言，CLARA的骨髓抑制和非血液学毒性更厉害，但是该方案还是可以接受的。

我们的研究发现，以氯法拉宾为基础的巩固治疗可以改善中-高危年轻AML患者的RFS。CLARA联合方案可以认为是该类患者缓解后治疗的一个很好的选择，特别是第一次缓解时不能进行异体移植的患者。

小编点评：该篇文章主要是比较CLARA联合方案（氯法拉宾+IDAC）与HDAC作为巩固治疗方案治疗AML。以RFS,CIR,CID,OS和安全性作为研究终点，研究时间为2年。研究发现，RFS在CLARA组有提高，其他无提高。这是首个得出有统计学意义的研究，能够指导临床，在将来的治疗中，除了HDAC外，还可以考虑CLARA方案。

参考文献：

Randomized Phase II Study of Clofarabine-Based Consolidation for Younger Adults With Acute Myeloid Leukemia in First Remission Xavier Thomas, St´ephane de Botton, Sylvie Chevret et al

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编