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可切除胃食管腺癌围手术期化疗是否可以联合贝伐单抗——多中心、开放标签2-3期临床研究初步数据分析

2017年02月10日

编译：Ryy

来源：肿瘤资讯

对于晚期胃癌，贝伐单抗可以提高化疗有效率、提高患者无进展生存时间。那么他是否可以提高可手术胃食管癌患者的生存呢？一项随机、多中心、开放标签临床研究（UK Medical Research Council ST03）初步数据结果显示，贝伐单抗用于可切除胃食管癌患者没有提高患者生存。贝伐单抗的加入增加了伤口愈合的风险。

背景围手术期化疗较单纯手术治疗提高了可切除胃食管腺癌患者的生存，单该病恶性程度较高，术后患者5年生存率仅40%。贝伐单抗是VEGF靶点的单克隆抗体，对于晚期胃癌患者可以提高化疗的反应率、延长PFS。R0切除是胃食管癌患者重要的预后因素，如果术前新辅助化疗可以提高手术的R0切除率，就可以提高患者生存。

方法入组标准年龄≥18岁，经病理证实、可切除的低位食管癌、胃癌、食管胃结合部癌，WHO PS评分0-1，肺功能FEV1≥1.5L，血压不高于140/90mmHg，没有蛋白尿。研究中心包括英国 87所医院及癌症中心。CT及超声内镜用于分期检查，PET-CT、核磁、骨扫描根据诊疗中心要求进行。随机及盲法采用计算机随机分组，研究中及患者均了解分组情况。治疗过程化疗方案为：表阿霉素 50mg／m2 iv d1+顺铂60 mg／m2 iv d1+卡培他宾1250 mg／m2 po d1－21，Q21d。术前化疗3周期，术后化疗3周期。试验组需要联合贝伐单抗7.5 mg／m2 iv d1 Q21d，在完成术后3周期化疗后，单用贝伐单抗维持治疗6周期。如果出现胃肠道穿孔、动脉血栓、3或4度的出血、充血性心衰或左心功能不全，4度高血压或蛋白尿可以停用贝伐单抗，但使用期间不允许药物减量。术前化疗结束后5-6周安排手术治疗，因此手术距末次贝伐单抗用药时间间隔至少8周。肿瘤评估依据RECIST标准，生活质量数据采用EORTC的QLQ-C30及STO22 问卷，于术后、术后化疗后、维持治疗过程中2次，术后3年每半年1次，以后每年1次评估。主要研究终点为OS，次要研究终点为DFS、PFS、RR及术前化疗与R0切除的关系。

结果自2007年10月31日至2014年3月25日，共1063例患者入组，经过随机，试验组纳入530例，对照组533例，两组基线水平一致。所有入组患者平均年龄63岁（IQR 56-68）。男性859例（81％），III～IV期患者646例（61%）。低位食管癌144例（14%），Siewert I型128例（12%），Siewert II型199例（19%），Siewert III型209例（20%）,胃癌383例（36%）。

1054（99%）例患者在随机后进行了化疗，试验组525例，对照组529例。试验组88%（463/525）完成了术前3个周期的化疗，对照组为89%（472/529）。

共有895例患者进行了手术治疗，其中试验组438例，对照组457例。没有手术的原因包括疾病进展、术前死亡、患者拒绝手术治疗、术前评估不能耐受手术等等。术前新辅助治疗的时间两组均为62天。试验组257例（48%）需要进行术后化疗，对照组293例（55%）。试验组77％（197/257）完成了术后3周期化疗，对照组为73%（215/293）。对于所有随机患者来说，试验组共有37%（195/530）完成了所有6周期治疗，对照组为40%（212/533）。

生存分析显示，总体平均随访时间38.4月（IQR 27.5-50.8），试验组39.1月（27.6-50.85），对照组36.2月（27.4-51.4）。共有508例患者死亡，试验组260例，对照组248例。两组3年生存率相无统计学差异（试验组vs.对照组；48.1% vs.50.3%;HR 1.09; 95%CI 0.91-1.29;P=0.36 ）。5年生存数据尚不成熟。

DFS试验组303例，对照组300例，疾病复发两组分别为192例及210例，其中试验组159例复发后死亡，对照组170例。PFS试验组293例，对照组288例。目前数据没有显示出贝伐单抗对DFS（HR 1.04, 95% CI 0.89–1.22; p=0.62）或PFS( HR 1.05, 95% CI 0.89–1.23; p=0.56)产生影响。

采用RECIST标准评价治疗反应，可评价病例875例，试验组437例，对照组438例。两组治疗反应率无统计学差异（试验组vs.对照组；41% vs.42%; P=0.7 ）。病理反应采用Mandard肿瘤消退分级（1-3级vs.4-5级或不可切除），可评价病例895例，试验组443例，对照组452例，两组病理缓解率无统计学差异（30% vs.33%; P=0.51）。术后病理得到的结果一致，共727例术后标本，试验组351例，对照组376例，两组病理缓解率无统计学差异（38% vs.39%; P=0.86）。两组R0切除率也没有统计学差异（61% vs.64%; P=0.47）。亚组分析显示对于年龄70岁以上的患者而言贝伐单抗的联合显著增加死亡风险（HR 1.67;95%CI 1.10-2.52）,但是在这一亚组中试验组非疾病相关性死亡的比例明显高于对照组（30% vs.19%）。

两组术前或术后化疗不良反应相似。中性粒细胞减少最为常见，通常3度以上，术前化疗发生率（26% vs.27%），术后化疗发生率（32% vs.33%），这其中包括了2例致死性粒细胞减少相关感染，试验组、对照组各1例。179例接受贝伐单抗维持治疗的病例中16例（9%）发生3～4级不良反应。最常见的严重不良反应为胃肠道反应、吻合口瘘及正常粒细胞伴随的感染。

截止数据分析时，死亡病例试验组260例，对照组248例。疾病相关死亡（78% vs.82%），化疗相关不良反应引起的死亡（2% vs.2%），手术相关死亡（5% vs.5%）。

术后30天死亡率两组均为3%，术后90天内死亡病例试验组22例（5%），对照组21例（5%）。试验组术后并发症发生率略高（57% vs.48%）。特别是伤口愈合的并发症试验组更为常见（12 vs.7%）。

结论研究结果没有为围手术期表阿霉素、顺铂、卡培他宾方案联合贝伐单抗用于胃食管腺癌患者提供有利证据，此外贝伐单抗的加入可能影响伤口愈合。

小编点评：该研究设计的理论基础在于抗血管生成联合化疗可以提高化疗有效率。术前新辅助化疗通过降低肿瘤分期来达到更高的手术切除率以延长患者总生存。研究结果显示围手术期加入贝伐单抗后并没有改善可切除胃食管癌患者的总生存，虽然5年生存数据还不成熟，但以现有的DFS，PFS及化疗反应率的数据推测，5年生存的结果应该并不理想。同时，贝伐单抗的加入增加了术后伤口愈合及吻合口瘘的风险，因此该研究提前关闭。贝伐单抗作为抗血管生成的靶向药物，作用机制在于通过使肿瘤血管正常化、改善肿瘤微环境提高化疗药物灌注及肿瘤氧供状态控制肿瘤。那么该药的加入是否会影响正常组织微循环，从而对影响伤口愈合及吻合口愈合，尚未可知。另外研究设计中，贝伐单抗不允许减量使用，纳入患者平均年龄偏大，亚组分析数据也显示联合贝伐单抗后70岁以上患者非疾病相关性死亡风险显著增加，这些都会对试验结果产生影响。总之，该研究结果不足以支持贝伐单抗用于可切除胃食管癌患者的围手术期化疗。仍需探索新的治疗方法来提高胃食管癌患者的预后。

参考文献：

David Cunningham, Sally P Stenning, Elizabeth C Smyth，et al. Peri-operative chemotherapy with or without bevacizumab in operable oesophagogastric adenocarcinoma (UK Medical Research Council ST03): primary analysis results of a multicentre, open-label, randomised phase 2–3 trial. Lancet Oncol 2017.doi.org/10.1016/ S1470-2045(17)30043-8

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编