整理：阿文
来源：肿瘤资讯
尿路上皮癌起源于移行上皮，绝大多数来源于膀胱（约90%），对于初治转移性尿路上皮癌，以铂类为基础的化疗是标准治疗方案，但总生存较短（大约9-15个月），5年总生存率仅为约5%。对于一线铂类化疗失败的患者，预后非常差，中位生存大约为5-7个月，且没有延长总生存的治疗方案；因此急需新治疗方案以满足巨大的治疗需求。本文全面介绍尿路上皮癌近年来免疫治疗的进展。
2013年Science杂志评选癌症免疫疗法为2013年度最重要的科学突破。近年来以抗PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗领域取得了巨大成功，尤其在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈部磷癌等；具有免疫源性的尿路上皮癌也成为免疫治疗大力探索的癌种。
Atezolizumab成为30多年以来第一个被美国FDA批准用于晚期尿路上皮癌的PD-1/PD-L1抑制剂，而其他PD-1/PD-L1抑制剂（Nivolumab、Pembrolizumab和Durvalumab）也在进行积极的探索。
一、疾病背景、流行病学及免疫治疗用于尿路上皮癌的合理性
尿路上皮癌起源于移行上皮，绝大多数来源于膀胱（约90%），大约8%来源于肾盂，剩余约2%来源于输尿管、尿道近端2/3（远端尿道由鳞状上皮覆盖）[1]。不同人群的膀胱癌组织类型不同，在美国及大多数国家中，以尿路上皮细胞癌为主，占膀胱癌的90％以上。
膀胱癌的致病原因众多，既有内在遗传因素，又有外在环境因素。较为明确的两大致病危险因素是吸烟和长期接触工业化学产品。吸烟是目前最为肯定的膀胱癌致病危险因素，约30％～50％的膀胱癌由吸烟引起，吸烟可使膀胱癌危险率增加2～4 倍，其危险率与吸烟强度和时间成正比。另一重要的致病危险因素为长期接触工业化学产品，职业因素是最早获知的膀胱癌致病危险因素，约20％的膀胱癌是由职业因素引起[2]。
2012年全球估计新发膀胱癌429,800例，导致死亡165,100例。绝大多数膀胱癌发生于男性患者，发病率在不同的国家有大约10倍的差异。欧洲、北美、西亚和北非发病率最高，而东非、中非和西非发病率最低[3]。2016年在美国大约有76,960例新发膀胱癌病例，其中男性58,950例，居男性癌症发病率第四位，女性18,010例；膀胱癌导致死亡共16,390例，其中男性11,820例，女性4,570例[4]。根据2016年在《CA Cancer J Clin》发表的中国大陆最新癌症统计数据显示：在中国2015年大约有80,500新发肺癌病例，其中男性62,100例，女性18,400例；导致死亡共32,900例，其中男性25,100例，女性7,800例[5]。
2006年以来美国FDA批准了126个用于实体瘤/血液肿瘤的药物，但没有批准一个用于膀胱癌的药物(直到2016年5月18日美国FDA批准抗PD-L1单抗Atezolizumab用于经既往化疗进展的晚期尿路上皮癌患者) [6]。1976年卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin, 简称BCG）最早作为免疫治疗用于非肌层浸润性膀胱癌术后辅助治疗，因为BCG可诱导非特异性免疫反应，引起Th1细胞介导的免疫应答和抗肿瘤反应，从而降低肿瘤进展与复发风险；但是从来没有免疫治疗被批准用于晚期疾病的治疗。对于初治的转移性尿路上皮癌，以铂类为基础的化疗是标准治疗方案，总生存较低（大约9-15个月），5年总生存率仅为约5%。对于一线铂类化疗失败的患者，预后非常差，中位生存大约为5-7个月，且没有延长总生存的治疗方案；因此急需新的治疗方案以满足巨大的治疗需求。近期有数据提示免疫检查点抑制剂在有高负荷突变肿瘤患者效果更佳，TCGA（The Cancer Genome Atlas）研究提示在该研究探索的癌症类型中，尿路上皮癌突变负荷居第三位[8]。
2013年Science杂志评选癌症免疫疗法为2013年度最重要的科学突破。近年来以抗PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤领域取得了巨大成功，尤其在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈部磷癌等；具有免疫源性的尿路上皮癌也因此成为免疫治疗大力探索的癌种。
PD-1/PD-L1（程序性死亡因子1及其配体）是一对免疫共刺激因子。PD-1及PD-L1共同组成PD-1/PD-L1信号通路，抑制生长因子的生成和细胞增殖，并对T 细胞的活化及调控免疫应答起到重要作用。PD-L1不仅对T细胞的活化起到重要作用，而且还可抑制T 细胞介导的免疫应答，有助于肿瘤细胞逃避机体免疫系统的识别和杀伤。另一方面，该通路的激活又可降低肿瘤局部微环境T细胞的免疫效应，从而介导肿瘤免疫逃逸，促进肿瘤进展。
二、抗PD-L1单抗Atezolizumab在晚期尿路上皮癌的探索：第一个被美国FDA批准的PD-1/PD-L1抑制剂；
（一）Atezolizumab用于既往铂类化疗失败的晚期尿路上皮癌患者的II期研究取得了巨大成功；根据本研究队列2，美国FDA于2016年5月18日批准抗PD-L1单抗Atezolizumab用于经既往化疗进展的晚期尿路上皮癌患者；成为30多年来的治疗突破[7,8]
背景：Atezolizumab是人源化的单克隆抗体（G1），选择性抑制PD-L1；阻断PD-1与PD-L1的结合同时保留PD-1与PD-L2的结合。既往I期研究提示Atezolizumab能够给转移性尿路上皮癌患者带来持久的缓解，且肿瘤浸润免疫细胞PD-L1表达水平越高客观缓解率更高[9]。本II期研究探索Atezolizumab在既往化疗治疗失败的晚期尿路上皮癌患者的疗效与安全性。
方法：本研究为一项多中心、单臂、两个队列、II期研究，在欧洲与北美70个医学中心进行；研究人群为不能手术的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，须在既往铂类为基础化疗后出现疾病进展（两个队列：队列1为既往未接受治疗局部晚期或转移性患者，以及不适合顺铂化疗方案的患者；队列2为含铂化疗治疗期间或治疗后（二线或多线）疾病进展的患者）。关键入组标准包括：ECOG体力状况评分0或1，按照RECIST版本1.1定义的可测量病灶，充分的血液学与器官功能，无自身免疫性疾病或活动性感染。对所有患者，在入组前需要提交有足够肿瘤组织的标本；患者接受Atezolizumab，剂量为1200 mg，每3周给予。根据免疫组化前瞻性评价肿瘤浸润免疫细胞（tumour-infiltrating immune cells ，ICs）上PD-L1表达水平；检测PD-L1的抗体为SP142（Ventana）。肿瘤浸润免疫细胞PD-L1表达水平定义为肿瘤微环境中有PD-L1表达的免疫细胞的比例：IC0 (<1%), IC1 (≥1% <5%), 和IC2/3 (≥5%)。协同主要终点为中心影像学按照RECIST版本1.1评价的ORR与研究者按照免疫治疗改良RECIST标准评价的ORR。
结果：从2013年5月13日到2014年11月19日本研究共筛选486患者，纳入315例患者；其中310例患者接受Atezolizumab治疗。截止2015年5月5日，主要分析提示：Atezolizumab治疗后，对比历史数据ORR10%，在每个不同PD-L1表达水平与所有患者按照RECIST版本1.1判断的ORR均显著改善：IC2/3: 27% [95% CI 19–37], p<0.0001; IC1/2/3: 18% [13–24], p=0.0004；在所有患者ORR为15% [11–20], p=0.0058。截止2015年9月14日，更长时间随访数据提示中心影像学评价的ORR为：IC2/3组为26% (95% CI 18–36)、IC1/2/3组为18% (13–24)，而所有患者为15%(11–19)。中位随访11.7个月时，在45个出现客观缓解的患者中38个患者（84%）仍在持续。在310例患者中，50例患者（16%）出现3或4级治疗相关不良事件，其中疲劳为常见（5例患者[2%]）；15例患者（5%）出现3或4级免疫介导的不良事件，其中肺炎（pneumonitis）、天冬氨酸转氨酸升高、丙氨酸转氨酶升高、皮疹和呼吸困难最常见。无治疗相关死亡。
结论：对于本研究人群Atezolizumab带来持久的肿瘤缓解，耐受性良好。肿瘤浸润免疫细胞PD-L1表达水平越高，ORR越高。
（二）Atezolizumab用于晚期尿路上皮癌患者一线治疗的II期研究：IMvigor210；对比一线化疗联合Atezolizumab对比化疗单用的III期研究IMvigor130正在进行中[10,11]
背景： 顺铂为基础的化疗为晚期尿路上皮癌一线标准治疗，但是大约2/3的患者不适合接受顺铂治疗，原因为体力状况较差或存在并存疾病（例如肾功能障碍）。替代治疗包括卡铂为基础的化疗或单药化疗，但是这些治疗效果较差且毒性反应明显。在临床实践中，很多不能耐受顺铂的患者没有接受系统性化疗，而接受了姑息支持治疗；因此这些患者急需新的治疗方案。本II期研究探索atezolizumab在不耐受顺铂的转移性尿路上皮癌患者的疗效与安全性。
方法：本研究为一项多中心、单臂、II期研究，在北美及欧洲的47个医学中心进行；研究人群为不适合顺铂治疗、初治的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。患者给予Atezolizumab治疗（每3周）直至疾病进展。主要研究终点为中心影像学按照RECIST版本1.1评价、确认的ORR，并按照不同PD-L1表达水平进行分析ORR（关于PD-L1的检测及不同PD-L1亚组定义与上述II期研究相同）。所有接受至少1剂Atezolizumab的患者纳入主要分析与安全性分析。
结果：从2014年6月9日到2015年3月30日，本研究纳入123例患者，其中119例接受至少1剂Atezolizumab治疗。中位随访17.2个月，所有患者ORR为23%(95% CI 16 to 31)，11例患者出现完全缓解（9%），27例出现客观缓解的患者中19例患者缓解是持续的。中位缓解持续时间尚未达到。在各PD-L1亚组均出现ORR：IC2/3 亚组ORR为28% (14–47), IC1/2/3 亚组ORR为24% (15–35), IC1亚组ORR为21% (95% CI 10–35), IC0亚组为21% (95% CI 9–36)。中位PFS为2.7个月（2.1-4.2）；中位OS为15.9个月（10.4到不可估计）。肿瘤突变负荷与肿瘤缓解相关。至少10%的患者出现的治疗相关性不良事件为疲劳（36例 [30%]）、腹泻（14例[12%]）和瘙痒（13例[11%]）。有1例治疗相关死亡（脓毒症）。9例患者（8%）因不良事件导致治疗终止。14例患者（12%）出现免疫介导不良事件。
结论：对于初治的转移性尿路上皮癌患者，Atezolizumab有令人鼓舞的持久肿瘤缓解与生存率，耐受性良好；支持其作为一线治疗。
三、抗PD-1单抗Nivolumab在晚期尿路上皮癌的探索：
2016年6月27日，Nivolumab已获FDA授予治疗晚期膀胱癌的突破性疗法认定，具体适应症为含铂化疗期间或化疗后出现疾病进展的不可切除局部晚期或转移性尿路上皮癌。
（一）Nivolumab在既往铂类化疗失败晚期尿路上皮癌患者I/II期研究： CheckMate 032 [12]
背景：对于晚期尿路上皮癌，在铂类为基础的化疗进展后治疗手段有限。Nivolumab已经在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌与头颈部肿瘤相比标准治疗显示了生存优势，也有研究提示Nivolumab对于其他恶性肿瘤（霍奇金淋巴瘤、微卫星不稳定结直肠癌）显示了良好治疗效果。本I/II期研究探索Nivolumab在既往化疗治疗失败的晚期尿路上皮癌患者疗效与安全性。
方法：本研究为多中心、开放性I/II期研究，在美国及欧洲16个医学中心进行；研究人群为晚期尿路上皮癌患者（肾盂、输尿管、膀胱及尿道），年龄≥18岁。不根据PD-L1水平筛选患者，而回顾性评价肿瘤细胞膜表面PD-L1表达水平（检测抗体为Dako的28-8 pharmDx kit）。主要研究终点为研究者评估的ORR。所有接受至少1剂治疗的患者被纳入分析；本次报道了本研究中期分析结果。
结果：从2014年6月5日到2015年4月24日，本研究纳入86例转移性尿路上皮癌患者进入Nivolumab单用组，其中78例患者接受至少1剂治疗。数据截至日期为2016年3月24日，最少随访时间为9个月（中位随访时间为15.2个月）。78例患者中有19例患者出现经研究者评估、确认的客观缓解（ORR为24.4%，95% CI为15.3-35.4）。17例患者（23%）出现3或4级治疗相关不良事件；2例患者因治疗相关不良事件导致治疗终止（4级肺炎pneumonitis、4级血小板减少）并在随后出现死亡。
结论：对既往治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者Nivolumab能带来显著而持久的肿瘤缓解，安全性可管理；本研究支持在尿路上皮癌继续探索Nivolumab单用。
（二） Nivolumab在既往治疗失败的晚期尿路上皮癌患者更大规模的II期研究： CheckMate 275(NCT02387996)在ESMO2016年大会公布；并已递交美国FDA用于支持增加适应症[13]
背景：I/II期研究CheckMate 032已提示Nivolumab对既往治疗失败的晚期尿路上皮癌患者有良好疗效，安全性可耐受。CheckMate 275研究为一项对于相同研究人群更大规模的研究，以验证Nivolumab对转移性或不可手术切除局部晚期尿路上皮癌患者疗效与安全性。
方法：本研究为一项开放性、单臂、II期研究，患者接受Nivolumab治疗，剂量为3 mg/kg，每2周直至疾病进展或不可接受的毒性。主要研究终点为经盲态独立审核委员会按照RECIST版本1.1评估、确认的ORR。对所有患者及所有PD-L1亚组对疗效进行分析（≥1%和≥5%， 抗体为Dako PD-L1 PharmDx)。
结果：本研究共纳入270例患者。 7个月中位随访时，24.4%的患者仍在治疗。确认的ORR为19.6%（95% CI 15.0–24.9),在无或低PD-L1表达的患者ORR为16.1%（95% CI 10.5–23.1）。中位缓解持续时间尚未达到，出现缓解的患者中76.9%的患者缓解仍在持续。中位PFS为2.00个月（95% CI 1.87–2.63），中位OS为8.74个月（95% CI 6.05–不可估计）。18%的患者出现3或4级治疗相关不良事件，主要为疲劳及腹泻（均为2%）。
结论:本研究提示Nivolumab对于晚期尿路上皮癌患者，Nivolumab治疗效果满意、安全性可管理。在各PD-L1亚组均显示有临床获益。
四、抗PD-1单抗Pembrolizumab在晚期尿路上皮癌的探索:
(一)Pembrolizumab在晚期尿路上皮癌的Ib期研究更新结果于2015年ASCO年会公布：KEYNOTE-012 尿路上皮癌患者队列[14]
背景:1b期KEYNOTE-012提示对于复发或转移性、PD-L1阳性的尿路上皮癌患者，抗PD-1单抗Pembrolizumab有初步抗肿瘤活性，安全性可接受；本次报道了更新结果，并分析PD-L1表达水平与ORR之间的关系。
方法: 合适的患者为复发或转移性尿路上皮癌（来自膀胱、肾盂、输尿管或尿道）。给予Pembrolizumab 10 mg/kg每2周直至完全缓解、疾病进展或不可耐受的毒性。在中心实验室对于基线肿瘤标本进行PD-L1评价（抗体为22C3）。如果PD-L1表达≥1%，将允许患者入组。每8周由中心影像学按照RECIST版本1.1进行肿瘤缓解评估。
结果:本研究尿路上皮癌队列共入组33例患者（33%的患者接受≥3既往治疗；66%的患者有内脏或骨转移）。中位随访时间为13个月。5例患者（15%）有3或4级药物相关不良事件。在28例基线有可测量病灶的患者，中心影像学评估的ORR为25%：3例为CR，4例为PR。缓解持续时间尚未达到，12个月PFS率为19%。肿瘤细胞PD-L1表达阳性的患者ORR为38%。
结论:对于晚期尿路上皮癌患者Pembrolizumab能够带来持续的肿瘤缓解。PD-L1表达阳性的患者ORR更高。
（二）Pembrolizumab在晚期不可切除或转移性尿路上皮癌一线治疗的II期研究在2016年ESMO大会公布：KEYNOTE-052[15]
背景： KEYNOTE-052为一项开放性、多中心II期研究；探索Pembrolizumab作为一线治疗对于不适于接受顺铂的晚期尿路上皮癌患者疗效及安全性。
方法：共374例患者纳入本研究。主要入组标准为病理学证实的晚期尿路上皮癌，有可测量病灶，既往未接受化疗，ECOG体力状况评分0-2，不适于接受顺铂（ECOG体力状况评分2、肌酐清除率<60 mL/min、≥2级神经毒性或听力丧失、充血性心衰纽约分类III级）。患者接受Pembrolizumab200 mg每3周直至疾病进展、不可接受的毒性或治疗满24个月。主要研究终点为在所有患者及PD-L1阳性患者经RECIST版本1.1评价、确认的ORR。本次报道了前100例患者中期分析结果。
结果：中位随访8个月时，ORR为24%：其中6例出现CR，18例出现PR。中位缓解持续时间尚未达到。67%的患者出现治疗相关不良事件，最常见为疲劳。16%的患者出现3或4级治疗相关不良事件。5%的患者因为治疗相关不良事件导致治疗终止。
结论： 对于不适于给予顺铂的晚期尿路上皮癌患者Pembrolizumab 200 mg每3周显示了显著的抗肿瘤活性，安全性可管理。
五、抗PD-L1单抗Durvaluamb在晚期尿路上皮癌领域的探索：代号为MEDI4736；Durvaluamb在晚期尿路上皮癌的I/II期研究于2016年6月在线发表于《Journal of Clinical Oncology》[16]
本研究PD-L1阳性定义为肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞膜表面表达PD-L1的比例为25%。本研究共纳入61例患者（40例PD-L1阳性患者，21例PD-L1阴性患者），93.4%的患者接受1个或多个针对晚期疾病的治疗；中位随访4.3个月时，3例患者（4.9%）出现3级治疗相关不良事件；无4或5级治疗相关不良事件。在42例肿瘤缓解可评估的患者ORR为31.0(95% CI, 17.6 - 47.1)：PD-L1阳性患者ORR为46.4% (95% CI, 27.5 - 66.1)，而PD-L1阴性患者为0%。13例出现肿瘤缓解的患者12例缓解仍在持续，中位缓解持续时间尚未达到（4.1到49.3周）。
六、总结与展望
近年来免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（PD-1、PD-L1）在癌症领域取得了重大进展；以Atezolizumab为代表的PD-1/PD-L1抑制剂在尿路上皮癌也取得了30多年来巨大成功与突破，III期验证性研究正在进行中，结果值得期待。
参考文献：
1. NCCN Guideline 2016 V1.
2. 我国膀胱癌诊治指南解读. 中华临床医师杂志（电子版）2013年2 月第7 卷第3 期.
3. Global Cancer Statistics, 2012. CA CANCER J CLIN 2015.
4. Cancer Statistics, 2016. CA CANCER J CLIN 2015;65:5–29.
5. Cancer Statistics in China, 2015. CA CANCER J CLIN 2016.
6. Hematol Oncol Clin North Am. 2015 April; 29(2): 191–203.
7. FDA News Release, May 18, 2016.
8. Lancet.Published Online Mar 4,2016http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)00561-4.
9. J Clin Oncol 2015;33 (suppl): abstr 4501.
10. Lancet.Published Online December 7, 2016 http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736(16)32455-2.
11. NCT02807636.
12. Lancet Oncol 2016.Published Online Oct 9, 2016.
13. ESMO 2016 Abstract LBA31.
14. ASCO 2015 Abstract No. 4502.
15. ESMO 2016 Abstract LBA32_PR.
16. J Clin Oncol, on June 6, 2016 as 10.1200/JCO.2016.67.9761.
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