编译：王东亮
单位：哈尔滨医科大学附属肿瘤医院
来源：肿瘤资讯
近年间，驱动基因阴性的非小细胞肺癌(NSCLC)进展并不显著，大多数患者都会依据指南的推荐而接受含铂类药物的双药化疗方案，尚缺乏疗效预测指标。ERCC1蛋白（Excision Repair Cross Complementing group 1）的功能就是绑定XPF蛋白，修复细胞内铂类药物对DNA的损伤，进而成为可能预测铂类药物疗效的一个生物标志物（1-4）。既往有回顾性研究显示肿瘤中ERCC1的高表达与NSCLC的铂类耐药相关（5），并有META分析观察到ERCC1的高表达与应用铂类药物治疗NSCLC的高死亡风险相关（HR=1.48）（6）。并有国际肺癌辅助治疗研究组（International Adjuvant Lung Cancer Trial，IALT）回顾性观察到含铂化疗对比无化疗组可以为ERCC1阴性的早期肺癌带来生存获益（HR=0.65），但却可能损害到ERCC1阳性的早期肺癌患者的生存（HR=1.14，P=0.006）（7）。所以，已有多个中心已经应用ERCC1来对患者进行个性化治疗，但由于关于ERCC1的数据均来自于回顾性研究，所以亟需前瞻性研究来证实其临床应用性。
方法
本研究为大型前瞻性Ⅲ期临床研究，于85家英国医院招募进展期EGFR突变阴性非小细胞肺癌患者，于中心实验室应用免疫组化方法检测原发灶ERCC1（8F1 抗体）及ERCC1-XPF复合体（应用XPF 3F2/3抗体）表达情况，患者随机接受三周一次的两药方案总计6周期，鳞癌患者随机分配至吉西他滨1,250 mg/m2第1、8天联合顺铂75 mg/m2第1天，或紫杉醇175 mg/m2联合吉西他滨方案；非鳞癌患者随机分接受至培美曲塞500 mg/m2联合顺铂，或培美曲塞联合紫杉醇方案，评估ERCC1是否具有疗效及预后指导意义。
因为研究中观察到了含铂方案治疗鳞癌患者的OS及PFS均有显著优势，所以本研究截止在2012年9月时停止了针对肺鳞癌患者进行不含铂类方案的随机。2013年7月，研究者基于两个原因终止了本研究，首先是国际肺癌辅助治疗研究组（IALT）重新分析了其研究结果，发现应用8F1-ERCC1抗体未能观察到ERCC1具有预测效力，并且本研究也及时总结了数据，发现ERCC1的研究结果与IALT类似，距离预先设计差距很大，所以本研究就利用患者的组织回顾性地补测了614名患者的XPF蛋白表达情况（XPF 3F2/3， Abcam）。
结果
ERCC1及ERCC1-XPF在研究中总体人群分别有60.6%（386/637）、69.9%（332/475）的表达；在非鳞癌患者人群中分别有54.5%（253/464）、70.5%（234/332）的表达；在鳞癌患者人群中分别有76.7%（133/173）、68.5%（98/143）的表达。在鳞癌患者中，含铂化疗方案的客观缓解率（完全缓解+部分缓解占总患者的比例）为51.6%，而非含铂方案的客观缓解率仅为26.5%（P=0.004），ERCC1阳性或阴性群体中，其结果也类似，50.0 vs 27.4%及57.1 vs23.5%。非鳞癌患者中，含铂方案的客观缓解率在ERCC1阳性患者群体中高于非含铂方案（48.4 vs 33，P=0.04）；在ERCC1阴性的患者群体中，含铂与非含铂两种化疗方案的客观缓解率无显著差异（32.9 vs 39%， P=0.51）。鳞癌与非鳞癌患者的总体OS、PFS及依据肿瘤中ERCC1及ERCC1-XPF复合体表达情况而得出的OS、PFS曲线详见图1-3。
与许多回顾性研究结果不同，本研究未能观察到肿瘤ERCC1与ERCC1-XPF复合物的表达具有预后指导意义，这两个标志物均未能区分各亚组患者群体的预后、不良反应发生率及生活质量评分等差异。
图1. 依据病理学分型得出的OS、PFS曲线。
图2. 依据肿瘤组织中ERCC1表达情况，得出的非鳞癌患者群体的OS及PFS曲线。
图3. 非鳞癌患者群体中，依据肿瘤表达ERCC1-XPF复合物表达情况得到的OS、PFS曲线。
讨论
本研究是第一个在进展期非小细胞肺癌患者群体中用以观察ERCC1作为铂类药物疗效预测指标而开展的随机Ⅲ期研究。但是，ERCC1及ERCC1-XPF复合物的表达高低均未能有效预测含铂或非含铂药物的预后情况。与既往多项研究中观察到的结果类似，鳞癌患者中观察到了比非鳞癌患者中更高比例的ERCC1表达（77% vs 55）（7,8）。尽管鳞癌患者中有如此高的表达率，预计也应该与铂类耐药较高的发生几率相关，但在鳞癌患者中，含铂方案却在客观缓解率（51.6 vs 26.5%）、PFS（8.0 vs 5个月）、OS（10.7 vs 7.6个月）上对比非含铂方案显示出了显著优势。研究者猜测可能是因为鳞癌与非鳞癌在针对修复铂类药物造成的DNA损伤机制上存在着显著不同，还需要更进一步的基础研究继续探究。
据研究者检索，本研究是第一个随机研究证实非小细胞鳞癌患者中，应用含铂方案化疗疗效显著优于非含铂方案的报道。对于非鳞癌患者，尽管非含铂治疗方案在ERCC1阴性患者群体中非劣于含铂方案，但研究者并未观察到非含铂方案在ERCC1阳性群体中对比含铂方案的优势存在（HR=1.11, P=0.60）。研究者也未能得到像既往回顾性研究观察到的ERCC1与OS、PFS之间的关联。非鳞癌患者的ERCC1表达阳性与否与OS也未观察到关联（OS 9.6 vs 11.6， HR=1.05）。
本研究在进行当中遇到了一些挑战。在本研究初始阶段，由于EGFR尚不是规范推荐，所以本研究中25%的标本仅有ERCC1结果，而没有EGFR基因检测结果。而在本研究后期，由于EGFR检测是医院的常规检测项目，所以有一些患者由于肿瘤组织不足，未能招募到本研究当中。在本研究于2008年设计之时，ERCC1的检测均常规采用8F1方法，但在2013年以后，大量证据显示这种检测方法的可靠性存疑，但此时已经无法更换该前瞻性研究的随机分层因素，值得后续类似研究加以注意。尽管有研究认为ERCC1-XPF可能会是非常好的疗效预测指标，但本研究依然没能观察到其具备疗效预测及预后指导意义。
总之，本研究证实了应用非含铂方案治疗进展期非小细胞鳞癌患者的生存期不甚理想， ERCC1及XPF不能预测含铂或不含铂方案的疗效及预后，并且也不能预测非小细胞肺癌患者的预后。所以，ERCC1及XPF在没有后续研究支持的情况下不应用于临床指导个性化治疗。
参考文献
1. Reed E: Nucleotide excision repair and anticancer chemotherapy. Cytotechnology 27:187-201,1998
2. Sancar A: Mechanisms of DNA excision repair.Science 266:1954-1956, 1994
3. Zamble DB, Mu D, Reardon JT, et al: Repair of cisplatin–DNA adducts by the mammalian excision nuclease. Biochemistry 35:10004-10013, 1996
4. McNeil EM, Melton DW: DNA repair endonuclease ERCC1-XPF as a novel therapeutic target to overcome chemoresistance in cancer therapy. Nucleic Acids Res 40:9990-10004, 2012
5. Altaha R, Liang X, Yu JJ, et al: Excision repair cross complementing-group 1: Gene expression and platinum resistance. Int J Mol Med 14:959-970, 2004
6. Hubner RA, Riley RD, Billingham LJ, et al:Excision repair cross-complementation group 1 (ERCC1) status and lung cancer outcomes: A metaanalysis of published studies and recommendations. PLoS One 6:e25164, 2011
7. Olaussen KA, Dunant A, Fouret P, et al: DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 355:983-991, 2006
8. Pierceall WE, Olaussen KA, Rousseau V, et al: Cisplatin benefit is predicted by immunohistochemical analysis of DNA repair proteins in squamous cell carcinoma but not adenocarcinoma: Theranostic modeling by NSCLC constituent histological subclasses. Ann Oncol 23:2245-2252, 2012
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