整理：阿文
来源：肿瘤资讯
背景：
内分泌治疗是激素受体阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗，但是绝大多数患者会出现内分泌治疗耐药进而导致治疗失败。CDK 4/6抑制剂可延缓或克服内分泌治疗耐药。
MONALEESA-2 (NCT01958021)是一项双盲、随机、III期临床研究，评价CDK 4/6抑制剂Ribociclib联合来曲唑对比来曲唑联合安慰剂用于激素受体阳性（HR+）、Her2阴性晚期乳腺癌患者一线治疗的疗效与安全性。在2016年5月18日，独立数据监测委员会按照预定计划对MONALEESA-2研究进行了中期数据分析，发现Ribociclib联合来曲唑的疗法对晚期乳腺癌患者无进展生存期（PFS）的改善具有临床意义，因此建议诺华提前终止该关键III期临床研究。在ESMO 2016报道了Ribocciclib（诺华公司研发，代号LEE011）联合来曲唑对比来曲唑联合安慰剂用于晚期乳腺癌 III期研究（MONALEESA-2）第一次中期分析的整体结果（LBA 1）[1]。
方法：
既往未接受过针对晚期疾病系统性治疗的HR+、Her2阴性绝经后晚期乳腺癌患者（共668例）经1:1随机至Ribociclib联合来曲唑组（Ribociclib 600 mg/每天、连用3周、休1周；来曲唑2.5 mg/每天、连续应用）和来曲唑联合安慰剂组。
主要研究终点为研究者评价的PFS，次要研究终点包括：OS（关键次要终点）、ORR（客观缓解率）、CBR（临床获益率）和安全性。在出现243例进展事件之后进行既定的中期分析。
结果：
两个治疗组之间患者基线特征是平衡的。该研究达到了既定目标：中期分析提示（数据截止日期为2016年1月29日）：Ribociclib联合来曲唑组较来曲唑联合安慰剂组显著延长PFS，风险比为0.556 (95% CI: 0.429–0.720; p=0.00000329)。中位PFS在联合治疗组尚未达到 (95% CI: 19.3–不可估计)，在来曲唑联合安慰剂组为14.7个月(95% CI: 13.0–16.5)。在基线有可测量病灶的患者中，两组ORR分别为53% vs 37% (p=0.00028)；CBR分别为80% vs 72% (p=0.02)。
常见3/4级不良事件（≥5%，联合治疗组对比来曲唑联合安慰剂组）为：中性粒细胞降低 (59% vs 1%)， 白细胞降低 (21% vs 1%)， 高血压 (10% vs 11%)，丙氨酸氨基转移酶升高 (9% vs 1%)， 淋巴细胞降低 (7% vs 1%)， 和 谷草转氨酶升高 (6% vs 1%)。OS数据尚未成熟。
结论：
对于既往未接受过针对晚期疾病系统性治疗的HR+、Her2阴性绝经后晚期乳腺癌患者CDK 4/6抑制剂Ribociclib联合来曲唑对比来曲唑联合安慰剂显著延长PFS、耐受性良好。
专家点评：
来自意大利米兰欧洲肿瘤研究所、新药与创新疗法研究中心主任 Giuseppe Curigliano教授指出：该研究有非常重要的积极意义，因为继Palbociclib（已经获得美国FDA批准）和Abemaciclib（正在研发）之后第三个CDK 4/6抑制剂Ribociclib也取得了巨大成功，因此给激素受体阳性转移性乳腺癌患者带来新的治疗选择。虽然Ribociclib联合来曲唑治疗较来曲唑增加了毒性，但是由于疗效获益非常显著，因此获益风险比仍是良好的。
在2016年10月8日，来自美国Baylor医学院Lester and Sue Smith乳腺癌中心的Matthew J. Ellis教授在ESMO大会口头汇报了FALCON III期研究的结果（LBA 14），这是FALCON研究结果的首次发布。疗效数据：试验达到了的主要研究终点，中位PFS为 16.6个月 vs. 13.8个月（氟维司群 vs. 阿那曲唑，HR=0.797，p 0.0486），相比于阿那曲唑，氟维司群500 mg显著延长了PFS。总生存期 HR=0.88，p=0.428，由于目前没有足够的死亡事件，生存分析还不成熟（目前仅31%的成熟度）。而在亚组分析中，显示在无内脏转移的亚组中，氟维司群相对于阿那曲唑，延长了PFS达9.5个月（22.3个月vs. 13.8个月），（HR 0.59,95%CI 0.42-0.84），降低进展风险达到41%。而在有内脏转移患者中，两组之间无明显差异。安全性数据：两组安全性之间无明细差异，发生率在10%以上的AE为：关节痛，红疹，恶心和乏力。两组之间的生活质量也类似。
来自英国皇家Marsden 医院肿瘤研究所主任Nicholas Turner教授点评时，肯定了该研究是激素受体阳性晚期乳腺癌领域的重要进展，意义重大。另外，CDK 4/6抑制剂Palbociclib联合来曲唑已经被美国FDA批准用于激素受体阳性（HR+）、Her2阴性晚期乳腺癌一线治疗；因此如何决定最合适的治疗顺序：选择氟维司群 500 mg还是AI联合CDK 4/6抑制剂，仍需要进一步研究。
FALCON研究为一项全球多中心, 随机，双盲的头对头比较氟维司群和阿那曲唑治疗绝经后激素受体阳性、既往未接受内分泌治疗的晚期乳腺癌患者的III期临床研究，主要研究终点为PFS，次要研究终点为总生存期（OS），客观缓解率（ORR），缓解持续时间（DoR），临床获益持续时间（DoCB），安全性等等。主要入组标准为：病理学确认的ER和/或PR阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者，WHO PS评分0-2分。主要排除标准为：既往接受了内分泌治疗，随机前6个月内接受过激素替代治疗，接受过＞1线系统化疗等。
CDK 4/6抑制剂在乳腺癌领域进展简介：
（一）Palbociclib
IBRANCE（Palbociclib，首个获批的细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（CDK 4/6）抑制剂）联合来曲唑作为一线治疗用于ER+/HER2- 绝经后晚期乳腺癌。 FDA 于2015 年 2 月 3 日基于一项随机对照II期研究（PALOMA-1）无进展生存期（PFS）的显著性获益加速批准了这一适应症[2,3]。
其III期验证性研究PALOMA-2是一项大规模、国际多中心的临床研究。该研究纳入666例绝经后、既往未接受针对复发或转移性肿瘤进行系统性治疗的晚期乳腺癌患者，按2：1随机分配至Palbociclib联合来曲唑组、安慰剂联合来曲唑组。在ASCO 2016 已经报道了该研究主要分析的结果：Palbociclib联合来曲唑用于一线治疗获得了24.8个月的PFS，较单用AI（来曲唑，14.5个月）标准治疗组延长了10.3个月的PFS（研究者评估）（风险比为0.58, 95% CI 0.46-0.72；P < 0.0001）[4]。III期PALOMA-2研究结果非常重要，是第一个把HR+晚期乳腺癌患者的中位PFS延长到超过2年的III期临床研究。该研究是HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的一大突破。
目前我国开展的针对亚组人群（以中国人群为主）的PALOMA-4研究正在进行中，是PALOMA-2研究设计基本一致[5]；结果值得期待。
Ⅲ期PALOMA-3 研究针对既往内分泌治疗失败的激素受体阳性、HER-2 阴性的晚期乳腺癌患者，进行了探索；该研究评价了Palbociclib联合氟维司群（Fulvestrant）对比Fulvestrant联合安慰剂的疗效与安全性。该研究结果于2015年ASCO年会期间公布，并同步发表于《新英格兰医学杂志》[6]：中期分析显示，Palbociclib 联合氟维司群组较氟维司群组显著延长中位PFS ，分别为9.2 个月和3.8 个月（HR为0.42; 95% CI, 0.32 - 0.56; P<0.001）。2016年2月19日FDA根据PALOMA-3研究批准了IBRANCE联合氟维司群（Fulvestrant, 商品名Faslodex）用于既往内分泌治疗失败的HR+/HER2- 绝经后晚期乳腺癌[7]。
（二）Abemaciclib:
Abemaciclib单药治疗的II期研究（MONARCH 1）于ASCO 2016年年会报道。MONARCH 1是一项评价Abemaciclib单药用于既往内分泌治疗和化疗后疾病进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者安全性与疗效的单臂II期研究。合格的患者需有可测量病灶、ECOG体力状况评分0或1、没有中枢神经系统转移，既往接受过针对晚期疾病的至少一线化疗但不能超过二线。主要研究终点是根据RECIST 1.1标准评价的ORR（研究者评估）。共计132例晚期乳腺癌患者接受了Abemaciclib单药治疗。患者既往接受过针对晚期疾病的三线（中位数）治疗，其中包括二线化疗。中位年龄是58岁（范围：36-89岁），44.7%的患者PS评分为1, 90.2%的患者有内脏转移，85.6%的患者有至少2个转移部位。确认的客观缓解率（ORR）是17.4%，临床获益率（CR+PR+SD≥6个月）是42.4%，中位PFS是5.7个月。中期分析时有22例患者仍在接受研究治疗，13例患者有客观缓解，9例有SD。5种最常见的治疗后不良事件是腹泻、疲劳、恶心、食欲减退和腹痛。因不良事件导致停药并不常见（6.8%）[8]。
MONARCH 2研究招募669名HER2阴性、HR阳性绝经后晚期乳腺癌患者，在内分泌治疗失败后分别使用标准疗法氟维司群 500 mg和氟维司群 500 mg/abemaciclib组合，研究主要终点为PFS。2016年8月10日，该研究中期分析中未能象辉瑞同类药物Ibrance（Palbociclib)那样在这类人群因疗效显著而提前终止；预计于2017年上半年得到该研究的最终结果[9]。
MONARCH 3研究评价Abemaciclib联合非甾体类AI（来曲唑或阿那曲唑）对比非甾体类AI联合安慰剂用于绝经后、既往未接受针对复发或转移性肿瘤进行系统性治疗的晚期乳腺癌患者的疗效与安全性；该研究正在进行中[10]。
（三）Ribociclib
MONALEESA-3研究评估Ribociclib+氟维司群与氟维司群单药治疗对初治或接受过最多一次内分泌疗法的男性或绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性；该研究正在进行中[11]。
参考文献：
1.ESMO 2016 Press Release: Ribociclib Improves Progression-free Survival in Advanced Breast Cancer.
2. FDA News Release: FDA approves Ibrance for postmenopausal women with advanced breast cancer. February 3, 2015.
3.Finn RS, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol 2015; 16: 25–35.
4.ASCO 2016, PALOMA-2.
5.NCT02297438.
6.PALOMA-3研究. Published on June 1, 2015, at NEJM.org.
7.FDA News Release: February 19, 2016.
8.ASCO 2016 Abstract No 510. MONARCH1: Results from a phase II study of abemaciclib, a CDK4 and CDK6 inhibitor, as monotherapy, in patients with HR+/HER2- breast cancer, after chemotherapy for advanced disease.
9.FierceBiotech, Aug 10, 2016 7:54am. Lilly’s abemaciclib-Faslodex breast cancer combo trial not stopping early.
10.MONARCH 3. NCT02246621.
11.MONALEESA-3. NCT02422615.
苏公网安备 32059002004080号
