编译：车云
来源：肿瘤资讯
背景
胸腺上皮肿瘤是前纵隔最常见的肿瘤类型，它包括胸腺瘤和胸腺癌；后者相对少见，高度恶性，可以直接侵犯邻近组织，也可发生远处转移。对于胸腺癌最有效的治疗方式是外科根治，它可以将5年生存率（OS）从33.0%-65.0%增加至53.0%-65.7%。而且，胸腺癌被认为对于许多化疗药物不敏感，尽管联合使用卡铂和紫杉醇可以提高生存率。二线治疗不断发展，最近报道铂类化疗耐药的病人使用舒尼替尼，一种口服的酪氨酸酶抑制剂，可能有效。我们仍然需要更加有效的治疗措施，这需要我们对于肿瘤的分子机制更深入地了解。
程序坏死配体1（PD-L1），抗原提呈细胞表达的一种免疫调节糖蛋白，它在免疫反应中发挥负调节作用。程序坏死1受体（PD-1）在T细胞上表达，与PD-L1结合抑制PI3K/Akt磷酸化，从而抑制T细胞产生IL2，减少T细胞增殖和存活。PD-1/PD-L1通路在正常的免疫系统调节中发挥着重要的作用。PD-L1在多种恶性肿瘤中上调，通过抑制T细胞反应来促进肿瘤进展，促使肿瘤逃逸宿主免疫监视系统。实际上，PD-L1表达与PD-1+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）在多种恶性肿瘤中被作为预后因素。之前报道认为PD-L1的高表达与Masaoka-Koga分期进展及侵袭性组织类型如B2/B3型胸腺肿瘤相关。相反地，根据PD-L1表达的生存分析结果不一致，有报道PD-L1高表达与差的OS相关，而其他研究没有发现预后价值。TILs中PD-1表达还没有被报道过。目前没有研究报道PD-1/PD-L1表达与胸腺癌的关系。
抑制PD-1/PD-L1信号可以作为潜在的免疫治疗手段。抗PD-1抗体已在临床应用用于恶性黑色素瘤，非小细胞肺癌以及肾癌，然而抗PD-L1抗体还在临床试验中。
该研究发现PD-L1在胸腺癌中的表达与临床病理信息包括PD-1+TIL数目以病人预后之间的关系。PD-L1基因拷贝数的改变也被检测，以及它与PD-L1表达之间的关系。
结果
临床病理结果
中位随访时间33个月（1-124）。25例胸腺癌包括17例男性（68%）和8例女性（32%），中位年龄是63岁（32-81）。外科根治16例（64%），9例（36%）Masaoka-Koga分期Ⅳa/Ⅳb执行活检，未做外科治疗。4例（25%）接受了新辅助治疗，包括2例放疗（13%）和2例化疗（13%）；随后进行了外科根治术。
PD-L1表达的免疫组化分析
PD-L1主要在肿瘤细胞表面表达，PD-L1表达中位值是100，范围在0-300（95%CI, 77.8-154.4）。根据我们的预先设定界限值，25例中的20例（80%）被认为是PD-L1高表达。
PD-L1拷贝数分析及与PD-L1表达的关联PD-L1拷贝数准确性使用5个正常的扁桃体作为对照组，平均拷贝数2.07（95%CI, 1.83-2.31）。每一例的平均拷贝数使用重复三次PCR，发现PD-L1基因拷贝数3例扩增（27%），8例（73%）正常。PD-L1拷贝数增加的病人PD-L1高表达（P=0.040）。
PD-L1阳性率与临床病理特征之间的关系
PD-L1表达与年龄、性别、分期、组织类型、肿瘤大小或者外科治疗效果无关。PD-1+TILs的数目与PD-L1表达状态无关。PD-L1高表达的病人比低表达的病人总生存期、无病生存期明显增加。
影响OS的潜在预后因素
Masaoka-Koga分期Ⅳa/Ⅳb，不完全切除，PD-L1低表达，PD-1+TILs的数目增加与差的预后相关。PD-L1与PD-1+TILs在鳞状细胞亚型中也可作为预后因素。PD-L1表达与CTL激活之间无联系。
讨论
该研究首次发现在胸腺癌中PD-L1高表达与更好的OS相关。PD-L1高表达与CTL浸润相关也支持了这个结果。我们也发现PD-1+TILs的数目增加预示着病人预后不佳。这些结果表明在胸腺癌中PD-1/PD-L1通路是潜在的免疫治疗靶点。
PD-L1拷贝数分析发现PD-L1表达随着PD-L1拷贝数增加也明显增加，这说明PD-L1基因改变是PD-L1过表达的重要机制。之前关于B-细胞淋巴瘤的研究报道在组织样本和细胞系中PD-L1转录组随着PD-L1拷贝数增加而增加。。为了在胸腺癌中更好地阐明关于PD-L1过表达的分子机制，我们需要进一步的转录组水平发的研究和数据。PD-L1在27%的胸腺癌中扩增。尽管没有研究胸腺癌中基因拷贝数的异常，差OS与BCL2拷贝数增加或者CDKN2A/B拷贝数缺失相关的研究，频率分别是42%和14%。需要进一步对于胸腺癌病人的基因改变进行研究。
少量的研究关于胸腺上皮肿瘤中PD-L1的表达。具体到胸腺癌，作为胸腺上皮肿瘤的一个亚型，只有一项研究提到了PD-L1的预后价值，但是并没有发现明显的意义。我们的研究发现了PD-L1高表达与较好的预后相关。这个不一致性可能因为病人选择的不同；之前的研究评价了将胸腺瘤和胸腺癌放在一起，我们的研究则是将胸腺瘤或者一些合并胸腺瘤和胸腺癌的病例排除在外。我们认为胸腺瘤和胸腺癌应该单独分析，因为他们的预后和分子生物学特征不同。事实上，我们分析了25例胸腺癌标本和之前82例胸腺瘤标本，在不同的组织类型中，OS在PD-L1高表达和表达组之间是具有可比性的；胸腺癌的PD-L1的阳性率比胸腺瘤略高，这与之前报道结果一致。因此，胸腺癌与胸腺瘤作为不同的肿瘤类型应该分开单独分析PD-L1表达的意义。
PD-L1表达的预后价值已经在各种肿瘤中进行了研究，包括恶性黑色素瘤，非小细胞肺癌，肾癌。大多数的研究指出PD-L1高表达与差的预后相关是因为PD-L1负性调节T细胞的抗肿瘤反应。相反地，在一些恶性肿瘤中PD-L1高表达与好预后相关。在这些报道中，PD-L1高表达与TILs增加相关被证实。另外，小鼠体内黑色素瘤模型中免疫抑制分子PD-L1等的表达是CD8+T细胞浸润诱导的或者是IFNγ产生诱导的。PD-L1表达的上调是因为宿主抗肿瘤免疫活性抑制的反馈。另外，TIA-1+TILs的增加在一些恶性肿瘤中与好的预后相关，尽管并没有考虑CTLs的激活状态。在胸腺癌中PD-L1高表达与改善的预后相关可能是因为CTLs浸润引起宿主抗肿瘤免疫反应的激活。这需要进一步的研究。
这是在胸腺癌首次研究PD-1+TILs，发现它们数目的增加可以预测不良的预后。其他恶性肿瘤中有类似的报道。这些结果可能是因为通过PD-1/PD-L1信号激活T细胞介导的抗肿瘤免疫抑制。有研究报道PD-L1表达与PD-1+TILs数目之间的比例关系，这反应了PD-1/PD-L1通路的激活；然而，也有研究发现了相反的关系。
我们发现在胸腺癌中PD-L1过表达和PD-1+TILs浸润。近年，PD-1/PD-L1免疫靶向治疗在一些恶性肿瘤中非常有效。胸腺癌中的治疗效果还没有被研究。在一些恶性肿瘤中免疫治疗在PD-L1阳性的肿瘤中效果可以增强。尽管实际情况不清楚，可能免疫靶向治疗对于PD-L1阳性的胸腺癌病人更有效。
在肿瘤组织中使用IHC进行PD-L1表达的检测是否是最佳的方法仍有争议。在我们的研究中使用了PD-L1 clone EPR1 161[2]，之前的研究使用了clone 5H1，它们的细胞内靶点不同。不同的研究发现胸腺癌中PD-L1表达不同（58.7%-80%），可能因为使用不同的抗体以及PD-L1界限值。尽管IHC的抗体特异性被确认，但是它们是否可以预测免疫治疗效果还不确定。未来的研究需要进一步评估合适的检测方法。
我们的结果有一定的局限性，首先研究样本小，统计效力不够强。需要进一步大样本验证PD-L1和PD-1在胸腺癌中的预后价值。第二点，我们的研究是回顾性分析，因为治疗方式不同，可能存在选择偏倚，需要前瞻性研究。
总之，目前的研究发现在胸腺癌，肿瘤细胞高表达PD-L1与好的预后相关，PD-1+TILs数目的增加与差的预后相关。可以使病人接受更加有效地临床治疗。重要的是，我们的研究为胸腺癌使用靶向PD-1/PD-L1通路的免疫治疗提供了基础。
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责任编辑：Lilith
参考文献
http://clincancerres.aacrjournals.org/content/22/18/4727
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