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【JAMA】胃癌和胃食管癌治疗——我们真的需要蒽环类药物？

2016年09月08日

编译：沈胤晨

来源：肿瘤资讯

蒽环类药物有一些较重的毒副反应，包括脱发，骨髓抑制，发热性粒缺，口腔炎，心律失常及充血性心力衰竭。我们必须细致权衡药物的毒副反应和预期的治疗获益。尽管含表柔比星的方案在可切除和进展期GEC中均显示出可以延长生存期，但表柔比星的确切价值还从未在任何一个III期随机试验中与不含蒽环药物的可比方案头对头比较中被证明过。支持蒽环使用的证据多来源于小型的非随机对照II期研究，这些研究没有用化疗进行对照或者对照选择的方案彼此差异很大，无法确立蒽环类药物的确切价值，相关的meta分析也有其自身局限性。

基于表柔比星化疗方案的确立

蒽环类药物最早在20世纪70年代被用于治疗胃癌，当时的研究显示多柔比星单药在进展期疾病中有治疗作用。而毒性更低的表柔比星面世后，英国研究者设计了表柔比星，顺铂和氟尿嘧啶（ECF）方案。在一项随机临床试验中，Webb等用ECF与当时的氟尿嘧啶，阿霉素和甲氨喋呤（FAMTX）标准方案进行比较，证实了ECF有更佳的治疗反应率（45% vs 21%）以及生存期延长（9 vs 6个月），从而确立了ECF作为进展期胃癌新的标准治疗。然而这个试验没有弄清楚蒽环类药物的作用，因为两个方案中都包括蒽环类且彼此之间相当不一致。ECF疗效的提高可能是因为添加了顺铂，甚至是因为将氟尿嘧啶快速注射改为持续滴注的原因，而这种给药方式变化已经在结直肠癌中证实可以提高治疗反应并减低毒副作用。

对于可切除的GEC，里程碑式的MAGIC试验确立了围手术期进行ECF化疗的标准。可手术的GEC患者被随机分到手术联合或不联合6周期ECF化疗组中，结果表明围手术期加用化疗组5年总生存率（36% vs23%）和无病生存（PFS）均有显著提高。虽然这个研究充分证明了可切除肿瘤中化疗的使用，却并没有定义出最佳方案同时也没有证明蒽环是不可获缺的。实际上，其他随机临床试验如CLASSIC以及ACTS-GC已经表明不含蒽环的辅助化疗方案可以提高生存，比如卡培他滨-奥沙利铂和S1,再一次突出了化疗的重要性并对表柔比星在可切除肿瘤中使用的必要性进行质疑.

Wagner等的meta分析对使用蒽环类药物进行了一定的支持.研究得出氟尿嘧啶-顺铂-蒽环联合对比氟尿嘧啶-顺铂有2个月的总生存(OS)延长，HR 0.77,95%CI 0.62-0.91.该结论一个明显的缺陷是它仅建立在包括501例患者的3个临床试验中，且大多数(334例)患者是同一个试验中的。随后的一项更大型meta分析（N=1320）包括了10个临床试验数据，并没有表明蒽环类对PFS或OS的延长更有效。

与可选方案比较

最近的研究对含蒽环方案用于进展期或可切除肿瘤中提出了挑战，不使用蒽环的最吸引人的数据来自一个法国的III期临床试验，它将进展期胃食管癌患者随机分到氟尿嘧啶，亚叶酸和伊立替康（FOLFIRI）组及表柔比星，顺铂及卡培他滨组（ECX），结果显示两组间治疗反应，中位PFS及中位OS（9.5 vs 9.7月）均无差别，而表柔比星组3/4级不良反应更常见（69% vs 84%），尤其是血液学毒性。

同样的，加入表柔比星并不能提高可切除胃或胃食管交界腺癌患者（GEJ）的生存，CALGB 80101试验表明术后ECF加同步化放疗相比亚叶酸-氟尿嘧啶加同步化放疗并没有提高PFS及OS.最近英国大型Medical Research Council OEO5研究也没有证明ECX比CF在新辅助化疗中的优势：可切除的食管或GEJ腺癌患者接受2周期CF或4周期ECX新辅助化疗。但是有DFS及PFS延长的趋势，该研究没有达到ECX提高OS的主要研究终点（HR 0.91; 95%CI, 0.79-1.08）,同时ECX的3/4级毒副反应更大。也许在这些研究中OEO5最能体现蒽环在新辅助中的作用，因为组间的区别仅在于术前化疗中加用表柔比星及周期数的不同，鉴于ECX不能提高生存且毒性较大，该研究表明胃食管癌新辅助化疗中不需使用表柔比星。

靶向治疗时代的表柔比星

胃食管癌死亡率高，转移性肿瘤中位生存不足一年，随着对肿瘤分子机制了解的加深和新靶点的出现，我们或许可以稍微乐观一点。然而靶向治疗的应用同样提出了如何使用蒽环和化疗这一问题，一些靶向药物和蒽环的毒性重叠，同时使用会增加毒性，如曲妥珠单抗和蒽环。在近期的RILOMET-1 (NCT01697072)和REAL-3 (NCT00824785)研究中也能看出联合蒽环及靶向是有害的。

RILOMET-1研究将进展期MET阳性胃癌或GEJ患者分到ECX联合或不联合rilotumumab(MET抑制剂)治疗组，该研究在招募609例患者后因rilotumumab组死亡例数增加而提前结束，试验组的OS,PFS及反应率都更差，尽管结果不佳原因有很多，但也强调了联合靶向治疗的合适化疗药物重要性。REAL-3研究由于化疗(EOC)联合帕尼单抗组毒性过大而进行减量，导致联合治疗组的疗效欠佳，研究者认为是由于药物减量导致的疗效不佳，或许不含蒽环的简易方案如顺铂-氟尿嘧啶可以允许足量用药。

结论及前景

至今没有III期试验证实加入蒽环可以提高GEC的生存，我们现在质疑在可切除及进展期癌中应用蒽环，现在可以考虑移除含蒽环的方案，之后的药物临床试验设计中应选用不含蒽环方案如铂类加氟嘧啶。未来如果能找到一些预后标志如TOP2A，我们可以选择蒽环的获益人群，而在蒽环有足够证据前，越来越多的数据表明不含蒽环的方案疗效相当且毒副作用更小。所以在没有已证实的预后标志情况下，我们又如何在未经选择的GEC人群中持续使用蒽环呢？

责任编辑：Lilith

参考文献：

Ashraf N, Kim R. Treatment of Gastric and Gastroesophageal Cancers-Do We Really Need Anthracyclines? JAMA Oncol. 2016 Sep 1. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.3064. [Epub ahead of print]