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FDA批准溶瘤病毒talimogene laherparepvec治疗黑色素瘤

2015年10月30日

T-Vec是一种经过基因修饰的1型单纯疱疹病毒（HSV-1），它可以在肿瘤细胞内复制并表达免疫激活蛋白粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。将其直接注射到黑色素瘤病灶中可造成肿瘤细胞的溶解，从而使肿瘤细胞破裂，并释放出肿瘤源性抗原和GM-CSF，加速抗肿瘤的免疫应答。然而据安进公司称，该作用的确切机制尚不清楚。

FDA批准了talimogene laherparepvec（T-Vec，Imlygic，安进公司）用于首次手术后复发的黑色素瘤患者不可切除的皮肤、皮下和淋巴结病灶的局部治疗。这是首个获得FDA批准的溶瘤病毒类治疗药物。

“晚期黑色素瘤依旧是一种治疗起来很复杂的疾病，在患者的治疗过程中需要用到各种不同的治疗方式。” Rutgers 新泽西癌症研究所临床医学副主任，癌症免疫治疗协会主席，使该药通过审批的关键试验（OPTiM研究）的负责人Howard L. Kaufman博士表示，“作为一种溶瘤病毒治疗方案，（Imlygic）是一种独特的治疗手段，为首次手术后复发的不可切除的黑色素瘤患者提供了一种适宜的治疗选择。”

T-Vec的治疗过程是由一系列直接向黑色素瘤病灶注射该药构成的。在首次注射3周之后进行第二次注射，然后每两周注射一次持续至少6个月，在需要进行其它治疗方案或无可注射病灶时中止注射。

本周早些时候，欧洲药品管理局（EMA）的人用药品委员会（CHMP）推荐该药在欧洲进行审批。而在今年4月底，FDA的两个专家小组——抗肿瘤药物专家委员会（ODAC）和细胞、组织和基因疗法专家委员会（CTGTAC）的专家以22：1的投票结果支持该药上市。

这次咨询委员会的会议结果多少有些令人惊讶，因为在会前FDA的简报中对该药存在很多疑问，并且有“在目前这个领域已经有很多新型的治疗方案获得了审批，该药能否提供令人满意的收益-风险比还尚不明确”的陈述。

FDA是基于OPTiM研究1的结果作出此次批准的。该研究是一项随机对照试验，共招募了436位发生远端转移或有不可切除区域的黑色素瘤患者。其中295位患者接受T-Vec治疗，141位患者接受GM-CSF治疗。

研究的主要终点是持续缓解率（DRR），即从最初12个月内开始持续时间超过6个月的完全缓解率+部分缓解率。次要终点包括总生存和总缓解率。

T-Vec组DRR显著高于GM-CSF组（16.3% vs. 2.1%；比值比8.9；P<0.001）。在持续缓解的患者中，29.1%的患者获得持续完全缓解，70.8%的患者获得持续部分缓解。T-Vec组中位缓解发生时间为4.1个月（1.2-16.7个月）。

T-Vec组也有更高的总缓解率（26.4% vs. 5.7%；P<0.001）。总体上来看，T-Vec组中共有32位患者（10.8%）获得完全缓解，而GM-CSF组中完全缓解患者仅有1位（<1%）。

中位治疗失败时间T-Vec组为8.2个月，GM-CSF组为2.9个月（风险比HR=0.42），中位总生存分别为23.3个月和18.9个月（HR=0.79；P=0.051），未达到统计学显著。

最常见的副作用为寒战、发热、注射点疼痛、恶心、流感样症状和疲劳。最常见的严重副作用有疾病进展、蜂窝组织炎和发热，任何一种副作用的发生率均未超过2%。

由于这种治疗方案使用的是活的基因修饰的单纯疱疹病毒，因此疱疹病毒感染同样有可能发生。故而该药的禁忌人群中包括孕妇和免疫受损的患者。免疫受损的患者包括有原发性或获得性免疫抑制病史、白血病、淋巴瘤、AIDS或其它由人类免疫缺陷病毒感染引起的临床表现、以及正在接受免疫抑制治疗的患者。在这些患者中有可能发生致命性的疱疹病毒感染和传播。

参考文献：

1. Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol 2015 Sep 1;33(25):2780-8

原文编译自：FDA Approves Imlygic, First Oncolytic Viral Therapy in the US. Medscape, October 27, 2015.

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