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【医诺学院】斯璐教授盘点年度黑色素瘤辅助治疗

2022年01月20日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

回顾和总结是为了更好地发展。追溯2021,黑色素瘤辅助治疗取得哪些新进展?仍有哪些难点尚未突破?多项研究在如火如荼开展,展望2022,还有哪些问题值得思考?【医诺学院】特邀北京大学肿瘤医院斯璐教授对2021黑色素瘤辅助治疗进展进行回顾与盘点,点评2021年风起云涌新突破,基于研究新进展和未解决问题的思考,提出了2022年黑色素瘤辅助治疗新展望。

               
斯璐 教授
主任医师,博士生导师,教授

北京大学肿瘤医院
《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人
《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人
CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
北京医学奖励基金会脑转移瘤专委会 副主任委员
CSCO罕见肿瘤专委会 常委
CSCO青年专家委员会 常委
CSCO患者教育专家委员会 常委
CSCO免疫治疗专委会 常委
《肿瘤学杂志》青年编委 副主编
《Clinical Cancer Research》审稿专家

回顾2020年初露锋芒新里程

2020年为黑色素瘤辅助治疗研究重要时间节点。2020年之前,基于多项临床研究结果展露出的无复发生存期(RFS)获益优势,干扰素及多款免疫、靶向治疗(达拉非尼+曲美替尼)药物获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于皮肤黑色素瘤辅助治疗。2020年,多项皮肤黑色素瘤大型临床研究长期随访结果公布,辅助治疗在RFS、总生存期(OS)上展现了获益趋势。其中,COMBI-AD研究5年、KEYNOTE-054研究3年长期随访数据显示,相对于安慰剂,双靶、免疫单药辅助治疗均可有效降低皮肤型黑色素瘤复发风险(HR=0.51)[1-2];COMBI-AD研究长期随访数据显示,相对于安慰剂, 双靶辅助治疗3年下降将近一半死亡风险(P=0.0006)[1];E1609研究提示伊匹木单抗相对干扰素有OS获益(P=0.044),死亡风险降低近1/4[3]。II期IMMUNED研究显示,虽非直接比较,纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免相对于免疫单药在Ⅳ期已切除皮肤型黑色素瘤患者辅助治疗中有RFS获益趋势[4]

中国黑色素瘤以肢端和黏膜亚型为主,与皮肤型存在差异,目前针对中国肢端、黏膜黑色素瘤的辅助治疗临床研究正在进行中。针对不同亚型黑色素瘤术后辅助治疗,目前中国《CSCO黑色素瘤诊疗指南》,皮肤型推荐双靶(BRAF突变)和免疫治疗,肢端型推荐干扰素、双靶(BRAF突变),黏膜型仍以化疗为主[5]

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点评2021年风起云涌新突破

1. Whom to treat?

- 东亚人种与高加索人种辅助治疗获益是否有差异?

靶向治疗上,东亚与高加索人群辅助治疗获益一致。CheckMate-238、COMBI-AD、KEYNOTE-054、KEYNOTE-716等既往辅助治疗研究入组患者以皮肤型高加索人为主,东亚人群入组比例较少。可喜的是,2021年公布的日本达拉非尼+曲美替尼辅助治疗真实世界研究(RWS)结果与高加索人群临床研究类似,21例完成了1年双靶辅助治疗,1年RFS率为85.7%,3例接受完整1年辅助治疗肢端型黑色素瘤患者的1年RFS率为100%[6]。尽管东亚与高加索人种存在差异,但未影响靶向治疗效果,主要的原因可能是靶向药物的抗肿瘤效果与血药浓度密切相关。免疫治疗上,东亚相对高加索人群免疫单药辅助治疗获益更差。CheckMate-238研究日本亚组分析显示,免疫单药辅助治疗获益差于高加索人群数据,1年RFS率为56%[7];黏膜黑色素瘤辅助治疗中,免疫单药治疗中位RFS为13.6个月,对比干扰素RFS和OS均无获益[8]。从结果看,东亚肢端和黏膜黑色素瘤辅助单免治疗应答有限,这可能与发病机制、人种、免疫微环境不同相关,需要联合治疗激活机体免疫系统,目前肢端和黏膜黑色素瘤辅助免疫联合治疗研究正在进行中。

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-II期患者是否能从辅助治疗中获益?

在东亚人群层面,辅助治疗迎来了更多的数据,在global层面,II期黑色素瘤辅助治疗也有了突破,III期KEYNOTE-716(IIB/IIC期黑色素瘤辅助治疗)研究达到主要终点,证实II期皮肤型患者也能从免疫单药辅助治疗中获益[9]。该研究的159个site中仅有1个日本site,中国人特殊亚型不能完全套用国外数据。

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2. When to treat?

-是否可以等复发时再进行治疗?

KEYNOTE-054研究安慰剂交叉(crossover)组分析显示,复发后再治疗预后差于术后即刻辅助治疗[10]。此外,从III期中国人群黑色素瘤复发模式分析中可见,复发后71.7%进入IV期[11],高加索人群这一数据为51%[12],且中国皮肤型以局部复发和远处转移为主,黏膜型以原位复发和远处转移为主[11],一旦发生远处转移将带来更大治疗难度和更差预后。因此,术后应积极考虑辅助治疗。

-选择术后辅助治疗还是术前新辅助?

国外多项靶向和免疫新辅助治疗研究如火如荼开展中,北京大学肿瘤医院2021年首次报道了黏膜和肢端新辅助治疗研究结果,初步疗效数据显示,与国外皮肤型相比,尚存在差距。NCCN、ASCO指南目前不推荐常规开展新辅助治疗,患者可参加临床研究[13-14]。当然,需降期患者可尝试靶向新辅助治疗。

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3. What drugs to choose?

-联合免疫是否优于单免治疗?

2021 AACR大会CheckMate-915研究(III期患者)亮相,遗憾的是,该研究未达到主要研究终点,结果显示在皮肤黑色素瘤中,免疫联合辅助治疗相对免疫单药没有获益优势[15]。该研究未重复IMMUNED研究(IV期患者)的结果,可能与低剂量影响疗效或入组人群(III/IV期)不同有关。其他类型的联合方式、肢端型和黏膜型免疫联合是否会有不一样的结果,需要进一步探索。

-BRAF突变患者如何进行方案选择?

BRAF突变是黑色素瘤患者预后不良因素,III期BRAF突变患者复发风险高、预后差。BRIM 8研究失败,维莫非尼单靶辅助治疗IIIC期患者未达到主要研究终点[16]。COMBI-AD证实,达拉非尼+曲美替尼双靶辅助治疗III期BRAF突变黑色素瘤,仅5%的患者在1年治疗期间复发[17]。COMBI-APlus研究和西班牙RWS重复了COMBI-AD研究结果,双靶辅助治疗1年RFS率分别为91.8%[18]和95.4%[19]。目前靶向和免疫治疗在BRAF突变黑色素瘤辅助治疗中无头对头对比研究,《2021 CSCO黑色素瘤诊疗指南》全面推荐III期携带BRAF V600突变黑色素瘤辅助治疗选择达拉非尼+曲美替尼双靶治疗,皮肤和肢端型I级推荐,黏膜型III级推荐[5]

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4. How to treat?

-如何考虑辅助治疗时长?

目前经典靶向和免疫辅助研究中,治疗时长均为1年,这一数据的科学性和合理性值得探究。靶向辅助治疗回顾性分析显示,中位至首次复发时间为17.7个,78%为治疗停药后复发[20], 靶向辅助治疗1年是否有必要延长值得思考;免疫辅助治疗回顾性分析显示,中位至首次复发时间为4.6个月[21], 76%为治疗中复发[22]。一项汇总分析提示,新辅助治疗后病理完全缓解(pCR)与RFS、OS改善相关[23],是否可以根据pCR与否选择免疫/靶向辅助治疗时长?基于此,靶向/免疫辅助治疗时长1年是否有必要调整,值得探究。

-如何进行复发后治疗方案的选择?

靶向、免疫辅助治疗复发之后方案选择尚无明确答案,数据太少,需要开展更多研究。KEYNOTE-054研究提示,免疫辅助治疗复发后原方案6个月以上再挑战,可能有效[24];前瞻性和回顾性研究提示,靶向治疗晚期黑色素瘤复发后,原方案再挑战也可能有效。

-辅助治疗中如何考虑AE和疗效权重

辅助治疗人群为完全切除术后无瘤状态患者,与晚期快速进展的治疗人群不同,因此思考不良反应(AE)和疗效平衡角度和权重时存在差异。有研究已证实,免疫辅助治疗高加索/东亚人群的安全性优于干扰素[25-26],但与此同时,其长期AE不容忽视,将近一半发展为长期AE[27],影响患者生活质量。双靶辅助治疗主要AE为发热,停药后很快缓解,无后遗症。

展望2022年未来可期新趋势

期待随着2022年更多临床研究数据的公布,可有效解答以上问题,使黑色素瘤辅助治疗大踏步前进。除此之外,如何规范化手术方案为术后辅助治疗奠定坚实基础、如何更好地精准分期指导术后辅助治疗策略等问题也值得思考。目前中国肢端和黏膜黑色素瘤辅助治疗研究正在开展中,希望未来能为中国患者提供更好的治疗策略。

参考文献

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[25] Kenneth F. Grossmann, Megan Othus, Sapna Pradyuman Patel, et al. 2021 ASCO, Abstract 9501.

[26] Dermatol Ther. 2021 Jul 23:e15067. 2021 ASCO.

[27] Patrinely JR Jr, Johnson R, Lawless AR, et al. JAMA Oncol. 2021 May 1;7(5):744-748.

责任编辑:Marie
排版编辑:Lillian
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