回顾和总结是为了更好地发展。追溯2021，黑色素瘤辅助治疗取得哪些新进展？仍有哪些难点尚未突破？多项研究在如火如荼开展，展望2022，还有哪些问题值得思考？【医诺学院】特邀北京大学肿瘤医院斯璐教授对2021黑色素瘤辅助治疗进展进行回顾与盘点，点评2021年风起云涌新突破，基于研究新进展和未解决问题的思考，提出了2022年黑色素瘤辅助治疗新展望。
北京大学肿瘤医院
《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人
《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人
CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
北京医学奖励基金会脑转移瘤专委会 副主任委员
CSCO罕见肿瘤专委会 常委
CSCO青年专家委员会 常委
CSCO患者教育专家委员会 常委
CSCO免疫治疗专委会 常委
《肿瘤学杂志》青年编委 副主编
《Clinical Cancer Research》审稿专家
回顾2020年初露锋芒新里程
2020年为黑色素瘤辅助治疗研究重要时间节点。2020年之前，基于多项临床研究结果展露出的无复发生存期（RFS）获益优势，干扰素及多款免疫、靶向治疗（达拉非尼+曲美替尼）药物获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于皮肤黑色素瘤辅助治疗。2020年，多项皮肤黑色素瘤大型临床研究长期随访结果公布，辅助治疗在RFS、总生存期（OS）上展现了获益趋势。其中，COMBI-AD研究5年、KEYNOTE-054研究3年长期随访数据显示，相对于安慰剂，双靶、免疫单药辅助治疗均可有效降低皮肤型黑色素瘤复发风险（HR=0.51）[1-2]；COMBI-AD研究长期随访数据显示，相对于安慰剂, 双靶辅助治疗3年下降将近一半死亡风险（P=0.0006）[1]；E1609研究提示伊匹木单抗相对干扰素有OS获益（P=0.044），死亡风险降低近1/4[3]。II期IMMUNED研究显示，虽非直接比较，纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免相对于免疫单药在Ⅳ期已切除皮肤型黑色素瘤患者辅助治疗中有RFS获益趋势[4]。
中国黑色素瘤以肢端和黏膜亚型为主，与皮肤型存在差异，目前针对中国肢端、黏膜黑色素瘤的辅助治疗临床研究正在进行中。针对不同亚型黑色素瘤术后辅助治疗，目前中国《CSCO黑色素瘤诊疗指南》，皮肤型推荐双靶（BRAF突变）和免疫治疗，肢端型推荐干扰素、双靶（BRAF突变），黏膜型仍以化疗为主[5]。
点评2021年风起云涌新突破
1. Whom to treat？
- 东亚人种与高加索人种辅助治疗获益是否有差异？
靶向治疗上，东亚与高加索人群辅助治疗获益一致。CheckMate-238、COMBI-AD、KEYNOTE-054、KEYNOTE-716等既往辅助治疗研究入组患者以皮肤型高加索人为主，东亚人群入组比例较少。可喜的是，2021年公布的日本达拉非尼+曲美替尼辅助治疗真实世界研究（RWS）结果与高加索人群临床研究类似，21例完成了1年双靶辅助治疗，1年RFS率为85.7%，3例接受完整1年辅助治疗肢端型黑色素瘤患者的1年RFS率为100%[6]。尽管东亚与高加索人种存在差异，但未影响靶向治疗效果，主要的原因可能是靶向药物的抗肿瘤效果与血药浓度密切相关。免疫治疗上，东亚相对高加索人群免疫单药辅助治疗获益更差。CheckMate-238研究日本亚组分析显示，免疫单药辅助治疗获益差于高加索人群数据，1年RFS率为56%[7]；黏膜黑色素瘤辅助治疗中，免疫单药治疗中位RFS为13.6个月，对比干扰素RFS和OS均无获益[8]。从结果看，东亚肢端和黏膜黑色素瘤辅助单免治疗应答有限，这可能与发病机制、人种、免疫微环境不同相关，需要联合治疗激活机体免疫系统，目前肢端和黏膜黑色素瘤辅助免疫联合治疗研究正在进行中。
-II期患者是否能从辅助治疗中获益？
在东亚人群层面，辅助治疗迎来了更多的数据，在global层面，II期黑色素瘤辅助治疗也有了突破，III期KEYNOTE-716（IIB/IIC期黑色素瘤辅助治疗）研究达到主要终点，证实II期皮肤型患者也能从免疫单药辅助治疗中获益[9]。该研究的159个site中仅有1个日本site，中国人特殊亚型不能完全套用国外数据。
2. When to treat？
-是否可以等复发时再进行治疗？
KEYNOTE-054研究安慰剂交叉（crossover）组分析显示，复发后再治疗预后差于术后即刻辅助治疗[10]。此外，从III期中国人群黑色素瘤复发模式分析中可见，复发后71.7%进入IV期[11]，高加索人群这一数据为51%[12]，且中国皮肤型以局部复发和远处转移为主，黏膜型以原位复发和远处转移为主[11]，一旦发生远处转移将带来更大治疗难度和更差预后。因此，术后应积极考虑辅助治疗。
-选择术后辅助治疗还是术前新辅助？
国外多项靶向和免疫新辅助治疗研究如火如荼开展中，北京大学肿瘤医院2021年首次报道了黏膜和肢端新辅助治疗研究结果，初步疗效数据显示，与国外皮肤型相比，尚存在差距。NCCN、ASCO指南目前不推荐常规开展新辅助治疗，患者可参加临床研究[13-14]。当然，需降期患者可尝试靶向新辅助治疗。
3. What drugs to choose？
-联合免疫是否优于单免治疗？
2021 AACR大会CheckMate-915研究（III期患者）亮相，遗憾的是，该研究未达到主要研究终点，结果显示在皮肤黑色素瘤中，免疫联合辅助治疗相对免疫单药没有获益优势[15]。该研究未重复IMMUNED研究（IV期患者）的结果，可能与低剂量影响疗效或入组人群（III/IV期）不同有关。其他类型的联合方式、肢端型和黏膜型免疫联合是否会有不一样的结果，需要进一步探索。
-BRAF突变患者如何进行方案选择？
BRAF突变是黑色素瘤患者预后不良因素，III期BRAF突变患者复发风险高、预后差。BRIM 8研究失败，维莫非尼单靶辅助治疗IIIC期患者未达到主要研究终点[16]。COMBI-AD证实，达拉非尼+曲美替尼双靶辅助治疗III期BRAF突变黑色素瘤，仅5%的患者在1年治疗期间复发[17]。COMBI-APlus研究和西班牙RWS重复了COMBI-AD研究结果，双靶辅助治疗1年RFS率分别为91.8%[18]和95.4%[19]。目前靶向和免疫治疗在BRAF突变黑色素瘤辅助治疗中无头对头对比研究，《2021 CSCO黑色素瘤诊疗指南》全面推荐III期携带BRAF V600突变黑色素瘤辅助治疗选择达拉非尼+曲美替尼双靶治疗，皮肤和肢端型I级推荐，黏膜型III级推荐[5]。
4. How to treat？
-如何考虑辅助治疗时长？
目前经典靶向和免疫辅助研究中，治疗时长均为1年，这一数据的科学性和合理性值得探究。靶向辅助治疗回顾性分析显示，中位至首次复发时间为17.7个，78%为治疗停药后复发[20], 靶向辅助治疗1年是否有必要延长值得思考；免疫辅助治疗回顾性分析显示，中位至首次复发时间为4.6个月[21], 76%为治疗中复发[22]。一项汇总分析提示，新辅助治疗后病理完全缓解（pCR）与RFS、OS改善相关[23]，是否可以根据pCR与否选择免疫/靶向辅助治疗时长？基于此，靶向/免疫辅助治疗时长1年是否有必要调整，值得探究。
-如何进行复发后治疗方案的选择？
靶向、免疫辅助治疗复发之后方案选择尚无明确答案，数据太少，需要开展更多研究。KEYNOTE-054研究提示，免疫辅助治疗复发后原方案6个月以上再挑战，可能有效[24]；前瞻性和回顾性研究提示，靶向治疗晚期黑色素瘤复发后，原方案再挑战也可能有效。
-辅助治疗中如何考虑AE和疗效权重
辅助治疗人群为完全切除术后无瘤状态患者，与晚期快速进展的治疗人群不同，因此思考不良反应（AE）和疗效平衡角度和权重时存在差异。有研究已证实，免疫辅助治疗高加索/东亚人群的安全性优于干扰素[25-26]，但与此同时，其长期AE不容忽视，将近一半发展为长期AE[27]，影响患者生活质量。双靶辅助治疗主要AE为发热，停药后很快缓解，无后遗症。
展望2022年未来可期新趋势
期待随着2022年更多临床研究数据的公布，可有效解答以上问题，使黑色素瘤辅助治疗大踏步前进。除此之外，如何规范化手术方案为术后辅助治疗奠定坚实基础、如何更好地精准分期指导术后辅助治疗策略等问题也值得思考。目前中国肢端和黏膜黑色素瘤辅助治疗研究正在开展中，希望未来能为中国患者提供更好的治疗策略。
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