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局晚直肠癌术前同步放化和术后辅助化疗加奥沙利铂可获益

2015年08月19日

在局部晚期直肠癌的以氟尿嘧啶为基础的术前同步放化和术后辅助化疗中加入奥沙利铂(德国CAO/ARO/AIO-04研究)：一项多中心开放标签随机化3期临床研究的最终结果

摘要：刘文扬中国医学科学院肿瘤医院

审校：任骅、金晶中国医学科学院肿瘤医院

全文摘要

德国CAO/ARO/AIO-94研究确立了同步氟尿嘧啶的术前同步放化疗+全系膜直肠癌根治术+氟尿嘧啶术后辅助化疗作为局部晚期直肠癌标准治疗的地位。Rödel等报道的研究将奥沙利铂同时加入术前同步放化和术后辅助化疗，与以往的标准方案相比，可显著改善患者3年无疾病生存（研究组vs对照组，75·9% vs 71·2%），而不增加毒副反应。研究者认为该研究所确立的该方案可作为局部晚期直肠癌患者的新标准治疗选择（NCT00349076）。

该研究为多中心、开放标签、随机化3期临床研究，分层因素包括研究中心、临床T分期和临床N分期，主要终点为无疾病进展生存。临床分期为cT3–4或者淋巴结阳性的直肠腺癌患者随机分为两组：对照组的治疗接受标准的氟尿嘧啶为基础的综合治疗，包括术前放疗50·4 Gy/28次，同步输注氟尿嘧啶 (1000 mg/m² 第1-5天，第29–33天)，然后行手术，序贯4周期的氟尿嘧啶静推 (500 mg/m² 第1-5天，第29天)；研究组的治疗为术前放疗50·4 Gy/28次，同步输注氟尿嘧啶(250 mg/m² 第1-14天和第22-35天)和奥沙利铂(50 mg/m² 第1, 8, 22, 和29天)，然后行手术，序贯8周期奥沙利铂(100 mg/m² 第1和15天)，四氢叶酸(400 mg/m² 第1和15天)，加上氟尿嘧啶(2400mg/m² 第1-2天和15-16天)。

2006年7月到2010年2月，研究总共纳入1265例患者，最终可分析1236例（研究组613例，对照组623例）。中位随访期50个月(IQR 38–61)，3年无疾病生存率：研究组75·9%(95% CI 72·4–79·5)，对照组71·2%(95% CI 67·6–74·9) (风险比 [HR] 0·79, 95% CI 0·64–0·98;p=0·03)。(见图1) 实际接受研究组和对照组术前方案治疗的患者中出现术前3-4级毒性的比例分别为607例中144例(24%) 和625例中128例 (20%)。实际接受研究组和对照组辅助化疗方案的患者中，出现了3-4级毒的情况分别为445例患者中158例 (36%)，而470例中170例(36%)。对于接受指定术前和术后治疗的患者，研究组和对照组中3-4级晚期毒性的情况分别为445中112例 (25%) ，470例中100 例(21%)。

图表数据

图1. A, 试验组和对照组的无疾病进展生存；B，试验组和对照组的总生存

文献评述

奥沙利铂在直肠癌治疗中的疗效获益有临床意义吗？

作者：瑞典uppsala大学Bengt Glimelius

摘译：刘文扬

绝大多数研究者已经接受了“统计学显著并非必定有临床意义”这一观念。统计学显著只是一个客观发现，主要取决于临床研究的质量，而临床意义则是个主观判断，是个开放性的命题。针对该研究，由于质量高，样本大，并且采用3期随机方法，支持奥沙利铂的统计学显著性似乎的确成立。但回过头来评价其在临床实践中真正的临床意义，恐怕需要结合当下的认识对其研究设计（包括入组条件和对照治疗的选择）和获益的大小进行考量。

本研究的终点3年DFS绝对数字改善了4.7%，而远处转移降低了3.9%。结合目前的研究证据，术前同步放化疗后术后辅助化疗的争议尚远未解决，因此难以判断如此微小的获益是否确实源于奥沙利铂的加入。有一点问题尤其应该注意，研究组和对照组中氟尿嘧啶用药方案不同，这样的差异显然会影响对奥沙利铂的疗效和毒性的判断。两组在治疗毒性上毫无差异这一结果，可能间接反映了选择梅奥方案作为对照的毒性过大；而假设我们选择更为合适的氟尿嘧啶用药方案作为对照，那么可能会明确发现奥沙利铂所致的毒性增加，比如PETACC-2临床研究。

诚然，本研究与当前的研究热点相契合，不过，“局部晚期”一词虽然被广泛应用，现有的欧洲的共识和指南已经将其中部分患者归为预后中等，而“局部晚期”则特指预后更差的患者（cT3mrf+和cT4的患者）。首先，该研究并未评价肿瘤与系膜的关系，其次，目前让全部cT3分期的肿瘤均接受术前氟尿嘧啶方案同步放化则存在过度治疗的问题，如果再加上奥沙利铂，可能进一步加重这样的担忧，而潜在获益却微乎其微（最多1-2%）。因此，考虑到前述奥沙利铂的毒性，该治疗方案可能仅仅对真正的局部晚期直肠癌来讲有获益。

而且，近年来随着直肠癌治疗各方面的进步，包括分期手段导致的分期漂移，我们观察到各个分期的生存均有所提高。因此，尽管很多患者在临床实践中接受了这些强化的治疗，但是获益却可能比过去要小。

综上，如果对定义为cT3–4或者N+的局部晚期直肠癌在术前同步放化和术后化疗中均加入奥沙利铂，可能导致明显的过度治疗，使得更多的患者面临长期神经毒性的风险。作为临床医生的我们，就不得不在4-5%的获益与毒性的增加之间仔细斟酌，反复权衡，为每一位患者制定出个体化的最优策略。

（原文与CAO/ARO-04研究同期于Lacnet Oncology 2015年7月在线发表）

本文来自：“放疗微达人”

“放疗微达人”诞生于中国医学科学院肿瘤医院，由一批思想前沿、活力朝气的“放疗达人”，共同构建本专业信息平台。

“放疗微达人”编辑部：

主编：金晶教授

副主编：任骅，叶润叶，毕楠

责任编辑：张佳佳