第23届国际骨髓瘤学会（IMS）年会于2026年9月23-26日在苏格兰格拉斯哥召开。BCMA靶向CAR-T细胞治疗显著改善复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者生存，但治疗相关毒性，包括神经认知、运动毒性以及少见但致死性的CAR-T相关肠炎，仍是临床实践中的重大挑战。部分毒性发生机制尚不明确，同时缺乏可靠的预测生物标志物，现有预防手段的有效性也亟待验证。本届大会公布多项转化与临床研究，围绕CAR-T毒性的预测因素、发病机制、预防性干预手段展开探索。本文选取3项代表性口头报告进行编译，梳理相关研究数据与临床启示。
研究1：CD4优势T细胞表型是BCMA CAR-T后运动-神经认知毒性（MNT）发生基础
摘要号：OA-02
研究原标题：A CD4-Dominant, T-Helper-Skewed T Cell State Underlies Movement and Neurocognitive Toxicity After BCMA-Directed CAR-T Therapy in Multiple Myeloma
运动与神经认知毒性（MNT）是BCMA CAR-T治疗RRMM的严重并发症，其发病机制尚未阐明，也缺少治疗前可用于风险分层的生物标志物。本研究回顾性分析105例接受cilta-cel（87 例）或ide-cel（18 例）治疗的RRMM患者，采集单采血阶段细胞进行流式检测，并对29例患者单采血及输注后扩增峰值（第9-15天）的外周血单个核细胞、血清开展单细胞RNA测序与蛋白质组学分析。该研究由国际骨髓瘤学会转化课题资助。
主要结果：13例（12.4%）患者发生MNT。发生MNT的患者单采血标本CD4/CD8比值更高；CD4/CD8比值＞1.6可预测MNT发生，AUC=0.80，预测效能接近输注后最高绝对淋巴细胞计数ALCmax（AUC=0.78）。在校正年龄、既往治疗线数、髓外疾病、ALCmax、桥接治疗疗效后，CD4/CD8＞1.6仍是MNT发生的独立预测因素（OR=12.7，p=0.02）。
发生MNT患者脑脊液中T细胞以CD4细胞占绝对优势，cilta-cel病例脑脊液CD4:CD8平均达20:1，半数以上细胞表达BCMA-CAR；ide-cel病例脑脊液细胞构成存在差异。单细胞测序证实MNT阳性患者基线及输注后均存在CD4优势。MNT患者CAR-T扩增水平更高，CD4 CAR⁺细胞占比升高；T 细胞亚群分析可见CD4中央记忆、效应记忆细胞扩增，同时CD8效应记忆、TEMRA细胞减少。无论是CAR阳性还是内源性未修饰T细胞均向T滤泡辅助样表型偏移。MNT患者基线即存在炎症信号通路激活，包括TNF-α/NF-κB、Ⅰ型干扰素应答、IL-2/STAT5 信号上调。
结论：单采血时CD4/CD8比值＞1.6是输注前预测MNT的独立生物标志物。MNT的发生与CD4优势T细胞浸润中枢、CAR-T细胞大量扩增、辅助T细胞极化及基线固有炎症激活密切相关。该指标有望用于CAR-T治疗前风险筛查，为毒性的预防提供新思路。
研究2：预防性环磷酰胺不能降低cilta-cel相关延迟神经毒性（DNT）
摘要号：OA-41
研究原标题：Mitigating Cilta-cel-Associated Delayed Neurotoxicity in Patients with High Lymphocyte Expansion: A Prospective Observational Comparative Study of Prophylactic Cyclophosphamide
Cilta-cel治疗后会出现独特的延迟神经毒性DNT，包括帕金森样综合征（PKS）、颅神经麻痹，总体发生率10-15%；在输注后淋巴细胞显著升高（ALCpeak≥3×10⁹/L，ALChi）的患者中发生率可达25-30%。既往研究显示预防性地塞米松无法降低DNT发生率。本研究前瞻性观察评估预防性环磷酰胺对ALChi患者DNT的预防效果，并与历史对照队列、地塞米松预防队列进行对比。
研究采用单臂观察性二项分布设计，主要终点为评估单次500 mg环磷酰胺在ALChi患者中将DNT发生率降低90%。设置两组对照：无预防的历史队列、预防性地塞米松队列。收集DNT、无事件生存（EFS），监测外周血及骨髓免疫细胞构成。
主要结果：101例患者中39例出现ALChi并接受预防性环磷酰胺。三组间基线特征、CRS/ICANS、桥接治疗应答大体均衡。预防性环磷酰胺并未降低DNT或PKS的发生风险：环磷酰胺组DNT发生率26%（PKS占8%）；历史对照组DNT22%（PKS9%）；地塞米松组DNT23%（PKS8%），组间无统计学差异。
虽然DNT总体发生率没有下降，但环磷酰胺组出现的PKS临床症状多较轻，2/4例经糖皮质激素±IVIG治疗后改善或缓解；对照组PKS相关死亡率高达36%，本队列未观察到PKS相关死亡。发生PKS/颅神经麻痹的患者普遍表现CD4优势T细胞扩增。预防性环磷酰胺没有改变淋巴细胞扩增动力学，CD4/CD8 T细胞分布在14 天、1月、3月各时间点均与对照组无明显差异。
结论：单次预防性环磷酰胺安全性良好，但不能减少ALChi患者DNT的发生，无法抑制T细胞扩增及CD4优势表型；但观察到PKS严重程度有减轻的趋势。该结果提示需要开发基于生物学机制的风险适应性预防策略，干预靶点需要重新考量。
研究3：持续黏膜CAR-T细胞与干扰素驱动炎症介导BCMA CAR-T相关肠炎
摘要号：OA-50
研究原标题：Persistent Mucosal CAR-T Cells and Interferon-Driven Inflammation Drive BCMA-Targeted CAR-T Therapy–Associated Enterocolitis
CAR-T相关肠炎是BCMA CAR-T治疗相对少见但致死风险较高的并发症，发生率约6%，病死率＞30%，发病机制尚不明确。该研究开展多组学分析，纳入健康志愿者、无症状CAR-T治疗对照、CAR-T相关肠炎（CAR-TEC）患者，对小肠、结肠活检标本开展单细胞RNA测序、多参数流式、免疫组化等检测，同时检测血清IgA、sBCMA、粪便钙卫蛋白。
主要结果：BCMA CAR-T治疗后，所有CAR-TEC患者及部分无症状对照均出现黏膜浆细胞、B 细胞耗竭，但单纯B细胞耗竭不足以诱发肠炎。无症状对照组仅出现长寿命IgA2浆细胞、转换记忆B细胞选择性丢失，黏膜稳态转录程序保留。与之对比，CAR-TEC患者黏膜几乎完全丢失浆细胞，同时细胞毒性T细胞、Th17样T细胞大量扩增。
借助定制CAR-T序列的单细胞分析，在CAR-TEC肠道黏膜中检测到持续存在的BCMA CAR-T细胞，表现为干扰素诱导、JAK-STAT通路高度激活、具备组织归巢能力；而无症状对照组黏膜CAR-T细胞水平低且短暂。CAR-TEC样本中髓系、基质、内皮、上皮细胞均出现干扰素、NF-κB通路激活。系统性标志物方面：持续IgA降低、sBCMA下降合并粪便钙卫蛋白升高构成高危炎症特征。2例难治CAR-TEC患者使用upadacitinib（JAK抑制剂）治疗后，临床症状改善，粪便钙卫蛋白下降，黏膜单核-巨噬细胞CAR-T浸润减少。
结论：CAR-T相关肠炎并非单纯B细胞缺失导致，而是多重因素叠加：深度B细胞耗竭、基质-内皮屏障损伤、黏膜驻留CAR-T持续存在，共同驱动干扰素主导的黏膜炎症。粪便钙卫蛋白、血清IgA、sBCMA可作为高危炎症特征；JAK抑制剂显示出治疗潜力，为该严重并发症提供机制导向的治疗方案。
小结
本届IMS年会3项研究对BCMA CAR-T相关毒性的机制、预测标志物与干预策略带来重要临床启示：
神经毒性预测：单采血CD4/CD8比值＞1.6是MNT独立的预处理预测标志物，中枢CD4⁺CAR-T浸润、基线炎症状态共同参与运动-神经认知毒性发生，可用于CAR-T输注前风险分层。
预防性干预的局限：针对高淋巴细胞扩增人群，单次预防性环磷酰胺不能降低延迟神经毒性DNT的总体发生率，虽有减轻PKS严重程度的趋势，但仍需要开发新的生物学导向预防手段。
CAR-T肠炎全新机制：CAR-T相关肠炎由黏膜持续驻留CAR-T细胞和干扰素驱动炎症介导，而不仅仅是B细胞耗竭。粪便钙卫蛋白等标志物可辅助识别高危患者，JAK抑制剂是有前景的治疗方案。
总体而言，CAR-T相关各类毒性的生物学机制逐步被解析，但有效的预防性手段仍十分有限。治疗前生物标志物筛查、毒性发生后的机制导向治疗，将是未来改善CAR-T安全性的重要方向。
[1] 23rd International Myeloma Society Annual Meeting Abstracts. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, 2026,26(Suppl 2):S1-S452.
[2] Akhlaghi T, Mejia Saldarriaga M, Jayabalan D, et al. A CD4-Dominant, T-Helper-Skewed T Cell State Underlies Movement and Neurocognitive Toxicity After BCMA-Directed CAR-T Therapy in Multiple Myeloma[C]//23rd IMS Annual Meeting,2026:OA-02.
[3] Schaefers C, Tan M, Lim K, et al. Mitigating Cilta-cel-Associated Delayed Neurotoxicity in Patients with High Lymphocyte Expansion: A Prospective Observational Comparative Study of Prophylactic Cyclophosphamide[C]//23rd IMS Annual Meeting,2026:OA-41.
[4] Aleman A, Kethidi N, Pothukuchi S, et al. Persistent Mucosal CAR-T Cells and Interferon-Driven Inflammation Drive BCMA-Targeted CAR-T Therapy–Associated Enterocolitis[C]//23rd IMS Annual Meeting,2026:OA-50.
排版编辑：Mathilda
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