随着靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法与双特异性抗体陆续用于多发性骨髓瘤（MM）临床，既往接受过BCMA靶向治疗后复发的患者将逐渐增多。抗原丢失或表达下调、T细胞功能受损等因素可能影响后续治疗效果，因此，寻找BCMA之外的靶点已成为重要研究方向。本文汇总近期公布的三项代表性研究——BCMA×G蛋白偶联受体C类5族成员D（GPRC5D）×CD3三特异性抗体JNJ-5322、Fc受体同源蛋白5（FcRH5，又称FcRL5）×CD3双特异性抗体cevostamab，以及GPRC5D靶向CAR-T产品arlo-cel，梳理现有证据及尚待回答的问题。
本期速览
同一分子同时靶向两个肿瘤抗原：三特异性抗体JNJ-5322在126例患者的Ⅰ期研究中，推荐Ⅱ期剂量（RP2D）组总缓解率（ORR）达86%；在未接受过BCMA或GPRC5D靶向治疗的27例患者中ORR为100%。
FcRH5靶点的Ⅰ期数据正式发表：FcRH5×CD3双特异性抗体cevostamab的Ⅰ期研究结果于2026年7月发表于Nature Medicine，160 mg剂量组ORR 44.3%，BCMA初治患者为60.6%，且采用固定疗程设计。
GPRC5D CAR-T早线队列显示较高缓解率：arlo-cel在既往接受1~3线治疗患者中，24例疗效可评估患者的ORR为96%、完全缓解（CR）率为67%，12个月无进展生存（PFS）率为74%。
毒性谱各有侧重：GPRC5D靶向治疗的特征性不良事件包括指甲、皮肤、口腔与味觉改变；BCMA靶向治疗则更需关注低丙种球蛋白血症与感染。毒性差异可为个体化选择提供参考，但尚不足以确定固定的治疗顺序。
一、为什么要走出BCMA
BCMA在浆细胞上高表达、在正常组织中分布有限，是MM较为理想的免疫治疗靶点，也因此成为CAR-T与双特异性抗体较早开发的方向。随着这类药物用于更早治疗线，BCMA靶向治疗后复发的患者将逐渐增多。抗原表达下调或丢失、双等位基因缺失以及既往治疗导致的T细胞功能受损，均可能影响后续免疫治疗的疗效。
因此，研究者开始转向其他靶点。GPRC5D在恶性浆细胞上表达，且与BCMA的表达相互独立；FcRH5广泛表达于浆细胞，同样具备靶向价值。除序贯使用不同靶点外，在同一分子中同时识别两个肿瘤抗原，也是降低抗原逃逸风险的一种研究思路。
二、JNJ-5322：BCMA×GPRC5D×CD3三特异性抗体
研究设计与人群
JNJ-5322是一种在同一分子上同时结合BCMA、GPRC5D与CD3的三特异性抗体。其首次人体Ⅰ期研究共126例患者接受治疗，皮下给药剂量范围0.4~300 mg，每2周或每4周一次；RP2D确定为100 mg每4周一次，首剂前先给予一次5 mg的递增剂量。入组人群中位既往治疗4线，全部为三类药物暴露，56%为三类药物耐药[1,2]。
疗效与安全性
全组ORR为73%（n=124），66%达到非常好的部分缓解（VGPR）及以上。在RP2D组（n=36）中，ORR为86%，≥VGPR比例75%；在未接受过BCMA或GPRC5D靶向治疗的27例患者中，ORR为100%，89%达到≥VGPR，中位起效时间1.2个月。
安全性方面，细胞因子释放综合征（CRS）发生率59%，全部为1~2级，无≥3级事件；免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率2%，均为1级。感染发生率75%，其中3~4级占28%；中性粒细胞减少48%（3~4级41%）。GPRC5D相关的指甲与味觉改变发生率56%，以1~2级为主；126例中有4例死亡与不良事件相关[1,2]。
值得注意的是，研究中未观察到≥3级CRS，这可能与递增给药设计及每4周一次的给药频率有关。未接受过BCMA或GPRC5D靶向治疗的患者缓解率较高，提示这类分子值得在更早治疗线继续研究；但目前Ⅰ期数据尚不足以确定其最佳使用时机。
三、cevostamab：FcRH5这一新靶点的Ⅰ期证据
2026年7月，Nature Medicine发表了FcRH5×CD3双特异性抗体cevostamab的Ⅰ期研究（GO39775）结果。研究共入组324例患者，其中167例接受160 mg的推荐剂量。患者完成递增给药后，每3周接受一次目标剂量，共治疗17个周期（约12个月），随后停药[3]。
入组人群经治程度较深：中位既往6线治疗，89.5%为三类药物耐药，47.5%既往接受过BCMA靶向治疗（CAR-T 28.1%、抗体偶联药物17.6%、双特异性抗体10.8%，部分患者接受过一种以上BCMA靶向治疗）。160 mg剂量组的ORR为44.3%，按既往BCMA暴露情况分层：BCMA初治者60.6%，既往BCMA CAR-T者36.2%，既往BCMA抗体偶联药物者43.8%，既往BCMA双特异性抗体者17.2%（图1）。中位缓解持续时间全组为10.4个月，BCMA初治者为19.7个月；26例患者在完成全部治疗时仍处于缓解状态。
图1 cevostamab 160 mg剂量组的缓解率及缓解持续时间
原图引自参考文献[3]（Fig. 1）。PR：部分缓解；VGPR：非常好的部分缓解；CR：完全缓解；sCR：严格意义的完全缓解。
安全性方面，采用三步递增给药的患者中1~2级CRS发生率63.3%，未观察到≥3级CRS；判定为疑似ICANS的事件占13.8%。感染发生率54.5%，3~4级15.6%，5级3.6%；3~4级中性粒细胞减少28.7%[3]。
这项研究有两点值得留意：其一，既往接受过BCMA双特异性抗体的患者ORR为17.2%，低于既往接受BCMA CAR-T或抗体偶联药物者。不同既往治疗亚组的样本量有限、基线特征也可能不同，因此这一结果只能提示序贯治疗可能影响后续疗效，尚不能据此确定固定顺序。其二，部分患者在完成固定疗程后仍维持缓解，为停药后的疗效持续时间提供了初步前瞻性数据。
四、arlo-cel：GPRC5D靶向CAR-T早线队列的初步结果
arlo-cel（arlocabtagene autoleucel）是靶向GPRC5D的自体CAR-T产品。在重度经治人群的Ⅰ期研究中，其ORR为87%、CR率53%，相关结果已于2026年在Blood发表[4]。
更受关注的是其在早线人群中的数据。在既往接受1~3线治疗的队列中，31例患者接受了150×106个CAR-T细胞的单次输注，24例可评估疗效，中位随访18.3个月：ORR 96%（23/24），CR率67%（16/24）；在16例有数据的患者中，56.3%达到10-5水平的可测量残留病灶（MRD）阴性CR；12个月PFS率74%[5]。
安全性方面，CRS发生率84%，全部为1~2级且均缓解；ICANS 10%，同样均为1~2级；其他神经毒性6.5%，级别均≤2级。感染发生率55%，全部为1~2级，低于BCMA靶向CAR-T的报告水平。GPRC5D相关的靶向非肿瘤毒性中，指甲改变36%、皮肤改变26%、口腔相关事件42%。研究中未发生与不良事件相关的死亡。Ⅱ期注册研究QUINTESSENTIAL正在进行中。三项研究的主要结果并列于表1。
表1 三项BCMA之外靶点研究的主要结果并列
👉 左右滑动查看完整表格
| 项目 | JNJ-5322 | cevostamab | arlo-cel |
|---|---|---|---|
| 靶点 | BCMA×GPRC5D×CD3 | FcRH5×CD3 | GPRC5D |
| 类型 | 三特异性抗体 | 双特异性抗体 | 自体CAR-T |
| 研究阶段 | Ⅰ期，n=126 | Ⅰ期，n=324（160 mg组167例） | Ⅰ期，早线队列n=31 |
| 既往治疗 | 中位4线 | 中位6线 | 1~3线 |
| ORR | 全组73%；RP2D组86%；靶点初治27例100% | 160 mg组44.3%；BCMA初治60.6% | 96%（23/24） |
| CRS | 59%，全部1~2级 | 63.3%（1~2级），无≥3级 | 84%，全部1~2级 |
| 特征性毒性 | 指甲/味觉改变56%；3~4级感染28% | 感染54.5%（3~4级15.6%） | 指甲36%、皮肤26%、口腔42% |
注：三项研究的人群与设计差异较大，表中数据仅供并列参照，不构成头对头比较。数据来源见参考文献[1-5]。
小编说
把这三项研究放在一起看，可以归纳出三条线索。
第一，既往靶向治疗暴露是解读疗效的关键基线因素。JNJ-5322在未接受过BCMA或GPRC5D靶向治疗者中ORR达100%；cevostamab在BCMA初治者中的ORR为60.6%，而既往接受BCMA双特异性抗体者为17.2%。因此，报道疗效时必须交代既往免疫治疗类型和暴露情况，否则不同研究之间的数字缺乏可比性。
第二，序贯治疗顺序可能影响疗效，但影响程度尚无法量化。cevostamab的分层数据提示，既往接受BCMA CAR-T与BCMA双特异性抗体后，后续T细胞衔接类药物的疗效可能不同。这一差异可能与T细胞功能、既往治疗持续时间及人群基线特征有关。目前缺少前瞻性研究直接比较不同顺序，现有证据不足以推荐固定的序贯方案。
第三，不同毒性谱可为个体化选择提供参考。BCMA靶向治疗需要重点防范低丙种球蛋白血症与感染；GPRC5D靶向治疗则常见指甲、皮肤、口腔与味觉改变。这类事件级别多不高，但可能影响进食和生活质量，需要在治疗前充分沟通并配合口腔护理。至于改用GPRC5D或FcRH5靶点能否降低反复感染患者的总体风险，目前仍缺少直接比较证据。
需要说明的是，上述三项研究均处于Ⅰ期阶段，样本量有限、随访时间较短，arlo-cel早线队列的可评估病例仅24例。这些结果显示出应用潜力，但要进入常规实践，仍需等待Ⅱ/Ⅲ期研究的验证。
1. First-in-human study of JNJ-79635322 (JNJ-5322), a novel, next-generation trispecific antibody (TsAb), in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): initial phase 1 results. J Clin Oncol. 2025;43(16_suppl):7505.
2. Updated efficacy and safety results of JNJ-5322, a novel, next-generation BCMA×GPRC5D×CD3 trispecific antibody, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Blood. 2025;146(Suppl 1):4042.
3. Cohen AD, et al. FcRH5×CD3 bispecific antibody cevostamab in relapsed or refractory multiple myeloma: a phase 1 trial. Nat Med. 2026. doi:10.1038/s41591-026-04522-3.
4. Bal S, et al. Arlocabtagene autoleucel — a GPRC5D-targeted CAR T-cell therapy in heavily pretreated relapsed/refractory multiple myeloma. Blood. 2026. doi:10.1182/blood.2025030750.
5. Bal S, et al. Arlocabtagene autoleucel, a GPRC5D-targeted CAR T-cell therapy for patients with relapsed/refractory multiple myeloma: updated phase 1 safety and efficacy results in patients with 1-3 prior regimens. Haematologica. 2026;111(s2):P33.
排版编辑：Ashelin
苏公网安备32059002004080号
