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来那度胺耐药MM能否更早使用CAR-T？CARTITUDE-4更新分析显示PFS与OS同步改善

08月11日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已在复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）中显示出较高的缓解率。但既往Ⅲ期研究多以无进展生存期（PFS）为主要终点，能否延长总生存期（OS）一直缺少随机对照证据。2026年1月，The Lancet Oncology 发表了CARTITUDE-4研究的更新分析：中位随访33.6个月时，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T产品西达基奥仑赛（cilta-cel）较标准治疗持续延长PFS，OS差异也在第二次期中分析中跨过了预设的统计学界值^[1]。本文梳理这项更新分析的主要结果，并结合CARTITUDE-1的5年随访数据，讨论BCMA CAR-T在早线治疗中的定位与仍待厘清的问题。

本期速览

OS获益得到确认：西达基奥仑赛组与标准治疗组的中位OS均未达到，风险比（HR）为0.55（95%置信区间（CI）0.39~0.79，P=0.0009）；30个月OS率分别为76.4%和63.8%。
PFS获益在随访延长后维持：西达基奥仑赛组中位PFS未达到，标准治疗组为11.8个月，HR为0.29（95%CI 0.22~0.39）；30个月PFS率分别为59.4%和25.7%。
症状恶化时间明显延后：患者报告的症状恶化风险HR为0.38（95%CI 0.24~0.61）。
长期随访提供参照：CARTITUDE-1研究中位随访61.3个月时，33%的患者在单次输注后≥5年未进展，且未接受任何后续抗骨髓瘤治疗。

一、来那度胺耐药：早线复发人群的现实困境

来那度胺已广泛用于MM的诱导和维持治疗，这也意味着相当比例的患者在第一次复发时已经对来那度胺耐药。这部分人群的可选方案有限，缓解持续时间通常较短，长期以来缺少能够明显改变病程的治疗手段。

CARTITUDE-4是一项开放标签、多中心、随机对照Ⅲ期研究，入组既往接受过1~3线治疗且对来那度胺耐药的MM患者，比较单次输注西达基奥仑赛与医生选择的标准治疗方案。2023年公布的初始分析中，该研究已显示出PFS获益^[2]；此次更新分析重点考察这一获益能否长期维持，并进一步延长OS。

二、研究设计：419例患者，1~3线既往治疗

研究共随机入组419例患者，其中西达基奥仑赛组208例、标准治疗组211例。标准治疗为泊马度胺＋硼替佐米＋地塞米松（PVd）或达雷妥尤单抗＋泊马度胺＋地塞米松（DPd），由研究者选择。西达基奥仑赛组患者在接受桥接治疗和清淋预处理后，接受单次CAR-T细胞输注。此次更新分析的数据截止时中位随访时间为33.6个月（四分位间距20.3~35.0）。

三、疗效更新：PFS与OS双重获益

无进展生存期

随访至33.6个月时，西达基奥仑赛组的中位PFS仍未达到（95%CI 34.5个月~未达到），标准治疗组为11.8个月（95%CI 9.7~14.0），HR 0.29（95%CI 0.22~0.39）。两条生存曲线在早期分离后并未重新靠拢，提示获益在随访延长后依然维持。

总生存期

在预设的第二次期中分析中，两组的中位OS均未达到（标准治疗组95%CI 37.7个月~未达到），HR为0.55（95%CI 0.39~0.79，P=0.0009），跨过了预设的统计学界值。这是首项在MM随机Ⅲ期研究中显示OS获益的CAR-T研究，回答了「PFS改善能否进一步体现为OS获益」这一关键问题。研究并未设置方案内交叉，但标准治疗组患者进展后可接受包括CAR-T、双特异性抗体或BCMA靶向抗体偶联药物在内的后续治疗；因此，后续治疗可能缩小两组的OS差异。

如图1所示，第二次期中分析时两组OS曲线已持续分离；30个月OS率分别为76.4%和63.8%。

图1　CARTITUDE-4第二次期中分析的OS曲线
原图引自美国FDA CARVYKTI说明书（数据截止2024年5月1日）

患者报告结局

症状恶化时间是本次更新分析的另一个观察指标。西达基奥仑赛组的症状恶化风险明显低于标准治疗组，HR 0.38（95%CI 0.24~0.61），标准治疗组的中位症状恶化时间为34.3个月，西达基奥仑赛组未达到。对于一次性输注、随后进入无治疗观察的患者而言，这一结果与「单次治疗＋长期缓解」的治疗模式相吻合。本次更新分析的主要结果汇总如表1所示。

表1　CARTITUDE-4更新分析主要结果

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指标	西达基奥仑赛组（n=208）	标准治疗组（n=211）	HR（95%CI）
中位PFS	未达到	11.8个月	0.29（0.22~0.39）
中位OS	未达到	未达到	0.55（0.39~0.79） P=0.0009
症状恶化时间	未达到	34.3个月	0.38（0.24~0.61）
第二原发恶性肿瘤	13%	12%	—

注：疗效数据按意向治疗人群统计；第二原发恶性肿瘤按安全性人群统计（两组各208例）。数据来源见参考文献[1]。

四、安全性：不良事件谱与第二原发恶性肿瘤

按每例患者出现的最高级别计，西达基奥仑赛组3级不良事件占14%、4级占75%，标准治疗组分别为37%和56%。西达基奥仑赛组4级事件比例更高，主要与中性粒细胞减少等血液学毒性有关；标准治疗组的3级事件比例则更高。两组第二原发恶性肿瘤发生率接近（13% vs 12%），治疗相关死亡分别为6例和5例^[1]。

在该研究的初始分析中，176例实际接受西达基奥仑赛作为研究治疗的患者中，细胞因子释放综合征（CRS）发生率为76.1%，其中3~4级占1.1%，无5级事件；免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率为4.5%，均为1~2级；1例出现1级运动与神经认知症状；16例（9.1%）出现颅神经麻痹（2级8.0%，3级1.1%）^[2]。这些结果表明，急性毒性以低级别CRS为主，但迟发性神经毒性与长期血细胞减少仍需持续监测。

五、长期随访参照：CARTITUDE-1的5年数据说明了什么

CARTITUDE-4入组的是既往1~3线治疗的患者，而CARTITUDE-1入组的是既往中位6线治疗的重度经治人群。2025年发表于Journal of Clinical Oncology的长期随访结果显示，97例患者中位随访61.3个月，33%（32例）在单次输注后至少5年未出现疾病进展，且期间未接受任何维持或后续抗骨髓瘤治疗；全组中位OS为60.7个月（95%CI 41.9~未达到）^[3]。

这32例长期缓解者中，90.6%为三类药物耐药、46.9%为五药耐药，12.5%存在髓外病变；在有细胞遗传学资料者中，23.3%携带高危异常——并非基线特征明显更好的一群人。在12例接受连续可测量残留病灶（MRD）评估的患者中，5年随访期内MRD与影像学始终为阴性。这一观察为「部分患者可能获得长期、无治疗缓解」提供了直接的临床证据，也解释了为何领域内开始讨论BCMA CAR-T的长期缓解比例问题。

小编说

CARTITUDE-4更新分析的价值，不仅在于获得了阳性的OS结果。还有三点值得留意：

其一，OS获益是在标准治疗组可接受多种后续治疗的背景下取得的。这些后续治疗可能缩小两组的生存差距。在这种条件下仍观察到HR 0.55，提示治疗时序可能影响结局；但本研究并未直接随机比较「早期使用CAR-T」与「疾病进展后使用CAR-T」，因此不能据此量化两种时序的差异。

其二，安全性数据需要结合事件类型和发生时间解读。西达基奥仑赛组4级事件主要为血液学毒性，常集中在清淋预处理和输注后的早期；标准治疗组则承受持续给药带来的长期治疗负担。两组第二原发恶性肿瘤的发生比例接近，但目前随访仍不足以排除远期风险。

其三，长期缓解的人群特征尚未阐明。CARTITUDE-1的5年数据说明确实存在长期无治疗缓解的患者，但目前还无法在输注前识别他们。CAR-T产品特性、疾病生物学、免疫微环境各自贡献多少，仍是未解的问题。对国内临床而言，随着西达基奥仑赛等产品的可及性提高，如何在1~3线复发人群中把握细胞治疗的时机，以及桥接治疗、清淋方案、感染防控等环节的规范化，将是接下来更现实的课题。

参考文献

1. Einsele H, San-Miguel J, Dhakal B, et al. Cilta-cel in lenalidomide-refractory multiple myeloma (CARTITUDE-4): an updated analysis including overall survival from an open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2026;27(2):254-268.

2. San-Miguel J, Dhakal B, Yong K, et al. Cilta-cel or standard care in lenalidomide-refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2023;389(4):335-347.

3. Jagannath S, Martin TG, Lin Y, et al. Long-term (≥5-year) remission and survival after treatment with ciltacabtagene autoleucel in CARTITUDE-1 patients with relapsed/refractory multiple myeloma. J Clin Oncol. 2025;43(25):2766-2771.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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