针对三代EGFR TKI进展后的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，靶向TROP2的抗体偶联药物（ADC）及其联合方案成为突破疗效瓶颈的关键研究方向。通过分子结构的精密设计来优化疗效与安全性的平衡，并深度探索联合策略的协同机制以提升生存获益，具有深远的临床意义。本期【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院刘雨桃教授，深度解析TROP2 ADC的结构密码、作用机制及临床研究进展。
TROP2 ADC的结构特点与作⽤机制
TROP2作为一种细胞表面糖蛋白，在肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌等多种恶性肿瘤中呈高表达状态，NSCLC患者中高达64%的腺癌细胞中观察到TROP2的高表达，TROP2阳性或高表达患者的预后更差。目前全球已有3款代表性TROP2 ADC德达博妥单抗（Dato-DXd）、芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT）、戈沙妥珠单抗（SG）获批上市。三种TROP2 ADC在抗体、连接子、载药及结构设计等方面各有不同，因此展现出不同的药代动力学特征，并在临床疗效与安全性上表现出明显差异。
抗体：Dato-DXd采用人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体MAAP-9001a，KD=0.74nM；Sac-TMT、戈沙妥珠单抗采用人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体hRS7，KD约0.29-0.31nM。
连接子与载药：Dato-DXd通过四肽连接子连接有效载荷拓扑异构酶I抑制剂DXd，药物抗体比（DAR）≈4；Sac-TMT采用可水解的2-甲基磺酰吡亚胺-CL2A碳酸盐连接子偶联拓扑异构酶I抑制剂KL610023，DAR值≈7.4；SG通过可水解的CL2A碳酸盐连接子偶联TOP1抑制剂SN-38，DAR值≈7.6。
图1 TROP2 ADC的一般结构
与TROP2精准结合 | Dato-DXd具有强大的抗肿瘤活性
临床前研究检测了Dato-DXd与人TROP家族蛋⽩TROP1和TROP2的结合活性。结果显示，Dato-DXd与TROP2蛋白可以高特异性结合，但未检测到Dato-DXd与TROP1蛋⽩的结合。另采用异种移植小鼠模型评估了Dato-DXd的抗肿瘤活性。结果显示，单次静脉注射10mg/kg Dato-DXd可显著抑制肿瘤生长，抑制率为96%（P＜0.001）。
Dato-DXd高稳定性连接子 | 有效降低脱靶率与血液学毒性，赋能Q3W便利给药
连接子的稳定性决定了药物的脱靶效应与血液学毒性特征。Dato-DXd采用GGFG四肽连接子，其在血液循环中表现出高稳定性，21天后仅1.4%-5.5%的载药释放于血浆中。得益于高稳定性与低脱靶率，Dato-DXd显示出良好的血液学毒性。TROPION-Lung01/05研究中,Dato-DXd≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率较低，如贫血（4%）、中性粒细胞减少（0.7%），明显优于化疗。
图2 TROP2 ADC连接子的类型与特点
载药DXd | 强抗肿瘤活性与极短游离半衰期
三款TROP2 ADC虽均采用拓扑异构酶I抑制剂作为有效载荷，但其展现出的抗肿瘤活性与游离载药半衰期各有不同。Dato-DXd的载药DXd具有强抗肿瘤活性，半数抑制浓度（IC50）值低仅0.31µmol/L；Sac-TMT的载药KL610023、SG载药SN-38的IC50值分别为0.7µmol/L、2.78µmol/L。游离DXd的半衰期极短（1mg/kg≈1.37hr）；KL610023（0.24mg/kg≈5.7hr）载药半衰期短；SN-38（约20小时）的载药半衰期较长。DXd兼具强效抗肿瘤活性与游离状态极短半衰期的特性，在保障高抗肿瘤活性的同时，游离载药被迅速代谢清除，从而在提升疗效的同时大幅降低全身毒性。
Dato-DXd DAR≈4 | 维持疗效的同时降低药物聚集及脱靶毒性风险，助力平衡疗效与安全性
DAR代表着每个抗体结合的平均载药数量，直接影响ADC的安全性与有效性。由于TROP2广泛表达于皮肤、肺、乳腺等正常组织器官，过高的DAR值不仅可能损伤正常细胞，还会加快血浆清除率、缩短药物半衰期，并可能导致药物聚集而增加毒性。为此，Dato-DXd的DAR值被设定为4，能在维持良好疗效的同时大幅降低药物聚集及脱靶毒性风险，使治疗窗最大化并实现疗效与安全性的平衡。
总之，Dato-DXd通过抗体、连接子、载药及DAR值的优化设计，实现了疗效与安全性的平衡，为其临床广泛应用提供了基础保证。
TROP2 ADC在EGFR TKI治疗进展后EGFR突变NSCLC中的治疗潜⼒
TROP2在EGFR突变晚期NSCLC中呈高表达，其在EGFR突变肿瘤组织中的高表达率达到82.10%，高于EGFR野生型肿瘤组织（23.30%）。亦有研究表明，奥希替尼治疗可进一步诱导TROP2 mRNA及蛋白水平的表达上调。TROP2的高表达特征及其在奥希替尼治疗后表达的增加，为TROP2作为EGFR突变晚期NSCLC极具潜力的治疗靶点及打破EGFR TKI耐药困局提供了生物学依据。
EGFR TKI与TROP2 ADC具有协同抗肿瘤机制
从作用机制角度来看：Dato-DXd能精准特异性结合肿瘤细胞表面的TROP2蛋白并被内吞；在被转运至溶酶体后，Dato-DXd四肽连接子可被溶酶体酶精准特异性识别并切割，进而释放出游离DXd。游离DXd通过强效诱导DNA损伤与细胞凋亡，高效杀伤TROP2阳性肿瘤细胞；同时，DXd还能渗透至邻近肿瘤细胞发挥旁观者效应，从而有效杀伤邻近异质性肿瘤细胞。
在分子敏感性与联合机制方面：研究表明EGFR突变肿瘤细胞呈现NRF2信号水平偏低、ABCC1表达较低的趋势；NRF2信号富集与ABCC1表达增加均与Dato-DXd敏感性降低显著相关。该结果从分子机制层面阐释了EGFR突变肿瘤细胞对Dato-DXd敏感的部分原因，为Dato-DXd在EGFR突变人群中的应用提供了基础研究数据支持。
Dato-DXd与奥希替尼在临床前研究中亦显示出潜在的协同增效作用：奥希替尼处理可加速并增强EGFR突变肿瘤细胞对Dato-DXd的内吞作用且不影响结合能力，联合治疗展现出更强的缩瘤能力，抑瘤活性显著优于任一单药。
Dato-DXd单药取得突破，Dato-DXd联合奥希替尼将为EGFR突变晚期NSCLC二线及一线治疗带来新选择
TROP2 ADC已在经治EGFR突变晚期NSCLC中取得了突破性进展，打破了既往EGFR TKI治疗进展后仅有传统疗法可选择及其疗效差的临床困境。基于TROPION-Lung01/05汇总分析结果，Dato-DXd已获得FDA批准，用于EGFR TKI和含铂化疗进展的EGFR突变晚期NSCLC患者的治疗。
生物标志物探索：TROP2归一化膜比率（TROP2 NMR）最初基于无靶向基因组改变（Non-AGA）晚期NSCLC患者开发而来，有望成为Dato-DXd治疗Non-AGA晚期NSCLC的疗效预测生物标志物：在TROPION-Lung01、TROPION-PanTumor02、TROPION-Lung02研究的探索性分析中，TROP2 NMR阳性初治或经治Non-AGA晚期NSCLC患者接受Dato-DXd±免疫治疗的疗效和生存获益明显更优。但值得关注的是：TROP2 NMR的疗效预测价值并不适用于EGFR突变人群，因EGFR突变晚期NSCLC与Non-AGA患者具有截然不同的生物学特征，且TROPION-Lung01/05研究的探索性分析结果表明，无论TROP2 NMR阳性/阴性，Dato-DXd均可为EGFR突变NSCLC患者带来一致的临床获益。
图3 TROPION-Lung01/05研究探索性分析结果
TROP2 ADC有望改变EGFR突变晚期NSCLC的治疗格局
TROPION-Lung01研究奠定基石
作为全球首个在晚期NSCLC中证明TROP2 ADC对比多西他赛具有显著无进展生存期（PFS）获益的III期临床研究，TROPION-Lung01研究为Dato-DXd的未来探索奠定了基石。亚组分析显示，Dato-DXd在伴有AGA非鳞状NSCLC患者中有更好的疗效，中位PFS和中位总生存期（OS）分别达5.7个月（HR=0.35）、15.6个月（HR=0.65）。TROPION-Lung01/05汇总分析证明，Dato-DXd在经治EGFR突变NSCLC患者中的中位PFS、中位OS分别为5.8个月、15.6个月。
COMPEL研究：奥希替尼持续应用并联合化疗进一步延长EGFR-TKI治疗进展后患者的生存获益
EGFR突变晚期NSCLC患者一线EGFR TKI治疗进展后，是否应该保留原有EGFR TKI治疗,是临床医生始终关注的问题。COMPEL研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估奥希替尼一线治疗进展后，继续保留奥希替尼联合含铂化疗在经治EGFR突变NSCLC患者中的有效性。研究纳入在奥希替尼一线治疗中出现非中枢神经系统（CNS）进展的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者，按1:1随机分配分别接受奥希替尼联合培美曲塞及顺铂/卡铂治疗或安慰剂联合化疗。
结果显示，奥希替尼一线治疗进展后继续使用奥希替尼联合化疗，可显著改善患者的PFS与OS，分别达到8.4个月（vs 4.4个月，HR=0.43）、15.9 个月（vs 9.8个月，HR=0.71）；且颅内与颅外病灶均有确切获益：奥希替尼联合化疗组的中位CNS PFS为15.9个月（vs 8.6个月，HR=0.56）；中位non-CNS PFS为8.4个月（vs 5.2个月，HR=0.43）。COMPEL研究结果表明，一线奥希替尼治疗进展后跨线持续使用奥希替尼可继续为患者带来显著更优的生存获益。
ORCHARD研究：推荐6mg/kg Dato-DXd联合奥希替尼，二线治疗中位PFS近一年达11.7个月，中位OS超两年达26.2个月
ORCHARD研究是一项开放标签、多中心、生物标志物指导的II期临床研究，采用模块化设计评估不同联合方案在奥希替尼一线治疗进展的EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效及安全性。其中模块10评估了Dato-DXd（4mg/kg或6mg/kg，Q3W）联合奥希替尼（80mg PO QD）的临床价值。结果显示，奥希替尼联合Dato-DXd可带来显著的PFS与OS获益，整体安全性可控且未发现新的安全信号。尽管6mg/kg剂量组有较高比例的患者因不良事件进行了Dato-DXd剂量减量，但绝大多数患者在后续阶段均能维持4mg/kg剂量的持续治疗。6mg/kg剂量组展现出更优的疗效特征，提示治疗起始阶段维持Dato-DXd的剂量强度具有重要临床意义。鉴于联合方案整体安全性可控，且6 mg/kg队列疗效更佳：中位缓解持续时间（DoR）达20.5个月，中位PFS达11.7个月，中位OS达26.2个月，推荐Dato-DXd 6 mg/kg作为联合治疗的起始剂量。
ORCHARD研究模块10结果表明，在奥希替尼一线治疗进展后，TROP2 ADC联合EGFR TKI可有效克服耐药且显著延长了患者生存，为开启ADC+TKI联合治疗新模式提供了关键证据。目前，TROPION-Lung15、TROPION-Lung14两项大型III期临床研究正在开展中，将进一步验证该联合模式的有效性与安全性。
图4 ORCHARD研究结果
公开课提问环节
Q1.2026 ELCC公布的体外研究显示，奥希替尼可上调TROP2表达并增强Dato-DXd的内吞作用。您如何看待“EGFR TKI+ADC”联合治疗在晚期EGFR突变NSCLC的治疗前景？
刘雨桃教授：2026年ELCC会议公布的体外研究数据为EGFR-TKI与ADC联合治疗的机制提供了重要依据。研究显示，奥希替尼能够诱导TROP2表达上调，并显著增强Dato-DXd的内吞作用，这一机制已在临床前及多项早期研究中得到验证。EGFR突变肿瘤本身即具有更广泛的TROP2高表达特征，而EGFR-TKI治疗可进一步诱导其表达上调。具有高特异性的Dato-DXd在精准结合TROP2阳性肿瘤细胞后被内吞并转运至溶酶体，随后经特异性连接子裂解释放游离DXd，一方面精准杀伤TROP2表达阳性的肿瘤细胞，另一方面通过旁观者效应有效杀伤周边异质性及耐药肿瘤细胞。
回顾EGFR突变NSCLC的治疗历程，EGFR-TKI单药始终占据基石地位。随着EGFR-TKI联合化疗在一线治疗中取得成功，临床仍需持续探索更优的治疗模式。目前，EGFR-TKI联合ADC的机制依据与后线疗效均已得到验证。期待未来相关III期研究结果进一步验证该联合方案的临床价值，为EGFR突变NSCLC患者带来更多治疗选择与希望。
Q2.晚期EGFR敏感突变NSCLC患者一线治疗发生进展时，如何进行后续治疗方案的排兵布阵？
刘雨桃教授：目前晚期EGFR突变NSCLC一线进展后的治疗路径相对清晰。在精准治疗理念的指导下，EGFR TKI进展后应首选进行二次组织活检与基因检测，以明确耐药机制，基于病理与基因检测结果进行靶向治疗是目前公认的最优模式。针对约40%-50%耐药机制尚未明确的患者，广谱抗肿瘤方案发挥着关键作用。目前临床已有ADC、免疫联合抗血管及化疗等多种联合模式，虽然各方案间尚缺乏头对头直接比较的临床数据、难以给出明确的优先推荐，但丰富多样的治疗手段为临床提供了个体化的治疗方案。
Q3.TROP2 ADC代表药物在结构设计上存在诸多不同，抗体、连接子、载药各不相同。您如何看待不同TROP2 ADC药物安全谱与其结构的相关性？
刘雨桃教授：ADC的分子结构直接影响了其临床疗效与安全性。比如连接子的结构差异与稳定性等，均会影响有效载荷的释放效率、血浆浓度分布及药代动力学特征等关键变量。目前临床观察到的安全性差异，特别是骨髓抑制发生率的不同，在很大程度上正是源于各药物结构设计与药代动力学特征的内在不同。我们期待兼具高效与低毒特性的药物能更广泛地应用于临床，发挥更大的临床价值。
专家简历
中国医学科学院肿瘤医院内科病区主任、主任医师
分子肿瘤学全国重点实验室PI
中国医药教育协会肿瘤化疗专业青年委员会 主任委员
中国癌症基金会科普与健康传播全国协作组副组长
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会 常委
中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会 委员
中国初级卫生保健基金会 肺癌康复基金会 副主任委员
北京肿瘤防治研究会肿瘤微生物专委会 副主任委员兼秘书长
北京慢性病防治与健康教育研究会癌症院后管理专委会 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤神经病学委员会 常委
中国抗癌协会骨与软组织肿瘤整合康复专委会 常委
中国抗癌协会肉瘤专家委员会 委员
《中华肿瘤杂志》通讯编委、《JCO》中文版肺癌专刊、免疫专刊编委
《CANCER》编委
主持国家自然科学基金、中央保健基金、国家知识产权局专利专项、首都卫生发展科研专项等多项国家级省部级科研课题
排版编辑：肿瘤资讯-章修愚
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