首页 > 文章详情

【寻根溯源】泽布替尼单药清除CLL中枢病灶：罕见髓外复发的治疗新证

07月29日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是成年人群常见的白血病类型，中位发病年龄约70岁，以成熟CD5+B淋巴细胞的克隆性增殖为核心特征。随着BTK抑制剂、BCL-2抑制剂等靶向药物的普及，CLL的整体预后已得到显著改善，但中枢神经系统（CNS）受累仍是临床极为罕见的严重并发症。数据显示，临床显性的CLL中枢浸润发生率不足1%；虽尸检研究提示隐匿性中枢浸润占比可达70%，但多数患者无相关症状，易被临床忽视。
泽布替尼作为新一代高选择性、不可逆BTK抑制剂，通过优化分子结构优化实现了更高的BTK结合特异性与更长的作用半衰期，脱靶效应显著降低，且临床前与其他瘤种数据提示其具备更优的血脑屏障穿透能力。目前泽布替尼已获批用于包括CLL在内的多种B细胞恶性肿瘤，但针对CLL中枢受累的单药成功治疗尚无公开报道。
近期，全球首例泽布替尼单药成功清除复发CLL中枢病灶的病例报告在Case Reports in Hematology发表，为这一罕见临床场景提供了全新的治疗思路。【肿瘤资讯】现将核心内容整理如下。

病例呈现：认知衰退为首发，多线治疗后CLL罕见中枢复发

患者为63岁男性，因淋巴细胞增多确诊CLL，初诊时荧光原位杂交（FISH）提示del(11q)与del(13q)染色体异常，IGHV基因未突变，Rai分期为II期。结合患者高危细胞遗传学特征与症状性淋巴结肿大，一线予一代BTK抑制剂伊布替尼420mg每日一次治疗，但用药1周后即新发房颤，需接受心率控制与抗凝治疗。因患者无法耐受伊布替尼且拒绝减量用药，遂转换为奥妥珠单抗联合维奈克拉（O+V）方案治疗12个月，治疗结束后经二代测序（NGS）评估达到不可检测微小残留病（uMRD）的完全缓解（CR），随后进入停药观察阶段。

停药2年后，患者因3周进行性认知下降、记忆减退与性格改变就诊，家属描述其意识混乱症状进行性加重，无头痛、癫痫发作。神经系统查体示患者定向力尚可，但反应迟钝，伴轻度右侧肢体肌力下降。结合患者CLL病史，临床高度怀疑中枢神经系统受累。

影像学与脑脊液检查明确诊断：头颅增强MRI示双侧额顶叶多发斑片状FLAIR高信号，伴弥漫性软脑膜强化，符合白血病中枢神经系统浸润表现（图1）；腰椎穿刺脑脊液检查示白细胞计数28/μL（淋巴细胞占80%），蛋白水平70mg/dL，脑脊液流式细胞术检测到克隆性B细胞群，表达CD19、CD5、CD23，呈κ轻链限制性，与既往CLL免疫表型一致；细胞学未见大体积异型淋巴细胞，排除Richter转化。

图1. 头颅MRI提示白血病中枢浸润

同期系统评估显示，骨髓活检提示CLL浸润占比50%~60%，外周血淋巴细胞计数由1年前的<1×10^9/L升至45×10^9/L，影像学未见显著淋巴结肿大及其他结外病灶。最终确诊为CLL复发，伴中枢神经系统脑膜浸润及骨髓受累。

治疗转归：泽布替尼单药实现中枢与系统双重持续缓解

经多学科团队讨论，最终决定予泽布替尼320mg每日一次单药治疗，未联合鞘内化疗或全身化疗。治疗决策主要基于三方面考量：其一，患者既往因不良反应停用伊布替尼，而非疾病进展，不存在BTK耐药克隆的筛选基础；其二，患者已接受过BCL-2抑制剂方案治疗并出现复发，再次使用同类药物获益有限；其三，CLL细胞增殖速率较低，大剂量化疗毒性风险高，且患者已存在神经症状，强化疗可能进一步加重神经损伤。

疗效应答迅速且显著，用药2周后，患者的神经精神症状即出现改善；治疗6周时，家属反馈患者认知功能基本恢复至患病前水平，意识清醒、定向力完整，可独立完成日常活动。治疗2个月时复查头颅MRI，提示既往T2/FLAIR异常信号与软脑膜强化完全消失，无新发异常病灶，中枢病灶达到影像学CR（图1）；同期复查腰椎穿刺，脑脊液细胞学无异常细胞，流式细胞术未检测到克隆性B细胞，实现脑脊液肿瘤清除。

图2. 泽布替尼治疗后头颅MRI提示达到影像学缓解

截至随访11个月，患者持续维持CR状态，泽布替尼治疗期间未出现房颤、严重出血、显著血细胞减少等不良反应，整体耐受性良好。

寻根溯源：CLL中枢受累的治疗困局与泽布替尼的临床价值

CLL中枢受累是血液科临床的罕见难题，其诊疗面临多重现实挑战。首先是诊断延迟，CLL好发于老年人群，认知下降、肢体无力等症状易被归因于脑血管病、神经退行性疾病等合并症，导致确诊时间偏晚；其次是治疗手段有限：传统鞘内化疗易引发神经毒性，颅脑放疗可能造成长期认知损伤，且均无法同步有效控制全身疾病；此外，该并发症缺乏大样本临床研究证据，治疗方案多基于经验与个案报道，患者整体预后极差。

BTK抑制剂的出现为CLL中枢受累带来了新的治疗方向，其核心逻辑在于药物的血脑屏障穿透能力与靶向抗肿瘤活性的结合。作为一代BTK抑制剂，伊布替尼已有多例CLL中枢受累的应用报道，部分患者可实现疾病控制，但脱靶效应导致的不良反应（如房颤、出血）限制了其长期应用，尤其对于老年或合并基础疾病的患者。

泽布替尼通过结构优化实现了两大核心优势，为中枢病灶的治疗提供了更优的药理基础。泽布替尼对EGFR、TEC等激酶的抑制作用显著弱于伊布替尼，脱靶相关不良反应发生率更低，房颤、出血等事件风险下降，患者耐受性更佳。同时，临床前研究与伴Bing-Neel综合征的华氏巨球蛋白血症（WM）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中枢受累的临床数据均提示，泽布替尼可在脑脊液中达到具有临床意义的药物浓度，具备直接杀伤中枢病灶内肿瘤细胞的能力。

该病例的临床价值体现在三个层面。第一，首次证实泽布替尼单药即可实现CLL中枢病灶的完全清除，无需联合鞘内化疗，大幅降低了治疗的侵入性与毒性风险，为不耐受强化疗的患者提供了全新的治疗选择。第二，验证了“因不耐受停用一代BTKi”的患者换用泽布替尼仍可获得深度缓解。患者伊布替尼停药原因为不良反应而非疾病进展，未筛选出BTKC481S等耐药突变，因此对高选择性新一代BTKi仍保持敏感，提示临床中此类患者可优先考虑换用泽布替尼。第三，安全性表现优异。患者随访11个月未出现显著不良反应，进一步支持泽布替尼在老年、合并基础疾病的CLL患者中应用的可行性。

临床实践中，对于CLL中枢受累患者，应在多学科评估的基础上个体化选择治疗方案；若采用泽布替尼单药治疗，需密切监测神经症状、影像学与脑脊液变化，疗效不佳时及时考虑联合鞘内化疗或其他方案。

总结

该病例是全球首例泽布替尼单药治疗复发CLL中枢受累并获得CR的公开报道。患者在多线治疗后出现罕见的中枢复发，经泽布替尼单药治疗后快速实现神经症状改善、影像学病灶消失与脑脊液肿瘤清除，且长期耐受性良好。该病例为CLL中枢受累这一罕见临床场景提供了新的治疗思路，提示泽布替尼凭借优异的血脑屏障穿透性与安全性，有望成为不耐受传统强化疗患者的重要治疗选择。

考一考你

关于泽布替尼治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）中枢神经系统受累，下列叙述正确的是？
A. 泽布替尼无法穿透血脑屏障，必须联合鞘内化疗才能发挥中枢疗效
B. 既往因不良反应停用伊布替尼的CLL患者，换用泽布替尼无法获得有效缓解
C. 泽布替尼单药目前已成为CLL中枢受累的标准治疗方案，得到大样本前瞻性研究证实

D. 患者经泽布替尼单药治疗后，可实现中枢病灶影像学与脑脊液的双重完全缓解

上一期《【寻根溯源】当“胃”机暗藏：一例慢性髓系白血病患者连续酪氨酸激酶抑制剂治疗后继发弥漫大B细胞淋巴瘤的诊疗思考》的答案为C。

参考文献

[1] Kunta V, Ammad-Ud-Din M, Mediavilla-Varela M, et al. Successful Zanubrutinib Monotherapy in a Rare CNS Presentation of Relapsed CLL. Case Rep Hematol. 2026 Jan 6;2026:1150546.

责任编辑：Grady
排版编辑：Grady

07月29日

苗得芬

费县人民医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上

07月29日

孙泽辉

唐山市第三医院 | 外科

好好学习天天向上

07月29日

万军鸽

叶县人民医院 | 肿瘤科

新型药物获批上市，解决了患者长期治疗的困境