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奥希替尼长期获益后的罕见耐药突变：p.Cys797Ala 的功能鉴定与临床治疗探索

06月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

奥希替尼是 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗方案，但获得性耐药的出现不可避免。虽然 EGFR p.Cys797Ser 是最常见的耐药机制，但其他罕见变异的临床意义仍有待阐明。近期，有病例报道了一例携带EGFR 19del的患者，在接受奥希替尼治疗超过5年后，出现了一种极为罕见的获得性突变 p.Cys797Ala。研究团队通过分子模拟和免疫组化（IHC）技术成功鉴定该突变为耐药驱动因素，并根据其作用机制让患者入组 SOS1 抑制剂临床试验并获得部分缓解。该病例强调了计算机模拟技术在评估临床意义未明变异（VUS）中的重要价值。

病例介绍

患者为 68 岁男性，既往有吸烟史。2019 年 10 月，患者被诊断为 IVA 期（T2N3M1a）肺腺癌。影像学显示其右肺上叶（RUL）存在巨大肿块，并伴有双肺多发恶性结节、多处淋巴结转移及骨转移。

基线组织活检结果显示，患者携带 EGFR 19 号外显子缺失（p.Glu746_Ala750del），变异等位基因频率（VAF）为 30%。患者随后于 2019 年 11 月开始接受奥希替尼一线治疗，耐受性良好，且获得了持续的部分缓解（PR）。值得注意的是，该患者对奥希替尼的无进展生存期（PFS）超过了 5 年。
2025 年 2 月，放射学检查提示患者肺部病灶出现进展。研究团队对其进行了再次活检以明确耐药机制。

罕见获得性突变 p.Cys797Ala 的发现

对再活检样本进行的二代测序（NGS）显示，除原始的 19 号外显子缺失（VAF 56%）外，还出现了一种罕见的 EGFR 20 号外显子突变 p.Cys797Ala（VAF 43%）。该突变是由 797 密码子的三核苷酸变化（c.2389_2391delinsGCT）引起的，且两个突变处于顺式（in cis）构型。

通过查阅 ClinVar、COSMIC 等主流变异数据库及 OncoKb 平台，研究团队发现 p.Cys797Ala 极少被提及且从未经过功能表征。由于该变异属于临床意义未明变异（VUS），团队采用了多种手段对其功能进行了深度鉴定。

功能特征鉴定与分子模拟

磷酸化蛋白免疫组化（IHC）：对再活检组织进行的磷酸化 EGFR（p-EGFR）检测显示为强阳性。这意味着尽管患者正在接受奥希替尼治疗，其肿瘤细胞内的 EGFR 受体及其下游信号通路仍处于激活状态。再活检样本的 pEGFR H 评分（230）与基线样本（270）相当，有力证明了受体功能的持续激活。

计算机分子模拟：分子建模结果预测，由于 797 位的半胱氨酸（Cys）被丙氨酸（Ala）取代，奥希替尼无法再与 EGFR 激酶结构域形成必需的共价键，从而导致耐药。相比之下，分子动力学模拟显示第四代 EGFR TKI（如 BLU-945）对这种双突变受体具有潜在活性。

基于机制的治疗探索

考虑到患者的肺外病灶仍处于受控状态，临床决定维持奥希替尼治疗，并根据分子模拟提示的 EGFR 依赖性特征，让患者入组了一项 I/Ib 期临床试验。患者接受了 SOS1 抑制剂（SOS1 是 EGFR 通路的下游效应因子）联合奥希替尼的治疗。

2025 年 5 月的疗效评价显示，患者达到了部分缓解（PR），肿块显著缩小。这一临床获益验证了肿瘤对 EGFR 通路的持续依赖。遗憾的是，患者在 2025 年 7 月出现肺部和胸膜进展，并于 8 月死于支气管肺炎。

结论

本病例报告记录了一例罕见的获得性 EGFR p.Cys797Ala 突变，该突变介导了奥希替尼的后期耐药。研究者指出，患者长达 5 年的超长生存期可能为顺式三核苷酸变异的产生提供了时间窗口，从而形成了这种罕见的氨基酸替换。该病理带来重要启示：在临床实践中，当面对 NGS 检出的稀有或未知临床意义变异时，计算机分子建模和磷酸化蛋白的免疫组化可作为辅助手段。这些技术能够快速评估突变是否具有功能活性以及是否导致药物结合障碍，从而为临床决策提供证据。

参考文献

García-Peláez B, Jordana-Ariza N, Aguilar-Hernández A, Estrada-Tejedor R, Vives-Usano M, Garzón-Ibáñez M, Mayo-de-Las-Casas C, Román R, Rosell R, Molina-Vila MÁ. Characterization of a rare EGFR resistance mutation in a lung cancer patient with a long response to osimertinib: case report. Lung Cancer. 2026 Jun 9;218:109489. doi: 10.1016/j.lungcan.2026.109489.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Yuno

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