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【廖宁教授专栏——与您同行】廖宁教授开讲 | TSC1和TSC2突变深度洞察：遗传风险与治疗选择、基因检测方法推荐

04月12日

来源：广东省人民医院-廖宁教授

专家介绍

廖宁教授

医学博士，教授，博士生导师
广东省人民医院外科乳腺科行政主任

国际肿瘤预防和治疗学会（ISOPT）公共教育主任
美国肿瘤外科医师协会（SSO）国际理事会理事
国际前哨淋巴结协会（ISNS）国际理事会理事
美国NCCN乳腺癌指南（中文版）专家组成员
国家卫生健康委员会医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员
国家卫生健康委员会《乳腺癌诊断指南》专家组成员
国家卫生健康委员会合理用药专家委员会《肿瘤药物组》专家组成员

什么是TSC1/2基因

大家好。今天我们将一起探讨两个关键的肿瘤抑制基因，TSC1和TSC2。

TSC的全称是 Tuberous Sclerosis Complex，意为结节性硬化症复合体，TSC1和TSC2分别位于人类第9号和第16号染色体上，在mTOR信号通路中作为关键负调控因子。TSC1和TSC2与TBC1D7共同形成TSC蛋白复合体，通过使GTP转变为GDP抑制mTORC1活性，从而抑制肿瘤细胞生长、增殖、代谢调控。此外TSC1能够与肌球蛋白结合，参与细胞间紧密连接形成，维持细胞结构；TSC2参与Rho家族GTP酶活性，影响细胞骨架重组，调控细胞迁移黏附。

作为mTORC1通路的主要刹车，TSC1/TSC2的失活会导致mTORC1信号持续激活，驱动细胞异常增殖和肿瘤发生，在结节性硬化症（TSC）相关的错构瘤和多种癌症（如肾癌、乳腺癌）中均有体现。

图片1.png

图一

TSC 突变的临床意义

接下来，我们来具体谈谈TSC突变在临床上的意义。主要可以从两个方面来看：遗传风险及治疗选择。

遗传易感性（germline）
TSC1或TSC2的胚系失活突变是导致结节性硬化复合体（TSC）的主要原因。TSC是一种常染色体显性遗传病，遵循“二次打击”模型：胚系突变使一个等位基因失活，后续在特定细胞中发生体细胞事件（如杂合性缺失）使另一个野生型等位基因失活，最终导致TSCC功能完全丧失，引发病变。在临床确诊的TSC患者中，约70%携带TSC2突变，约20%携带TSC1突变，其余约10%可能为体细胞嵌合或内含子剪切变异。携带致病性TSC2变异的个体通常比携带TSC1变异的个体表现出更严重的疾病表型。
治疗选择
mTOR抑制剂：考虑到TSC1/TSC2突变导致mTORC1信号通路持续激活，mTOR抑制剂（如依维莫司、西罗莫司）已成为TSC相关病变的标准靶向治疗药物，能够有效缩小肿瘤体积、控制癫痫发作。
克服PI3Kα抑制剂耐药：在携带PIK3CA突变的雌激素受体阳性（ER⁺）乳腺癌中，TSC1、TSC2或其复合物其他成员（如TBC1D7、DEPDC5、NPRL2）的功能缺失，会导致对PI3Kα抑制剂（如阿培利司）产生获得性耐药。其机制是这些负调控因子的缺失，使得在PI3K-AKT通路被抑制时，mTORC1信号仍能通过其他激酶（如SGK1）得以维持。因此，联合使用PI3Kα抑制剂和mTOR抑制剂是克服此类耐药的有效策略。但目前针对TSC在乳腺癌治疗相关的研究，仅限于机制推断+前临床/回顾性证据，后续需更多前瞻性证据及指南推荐来支持用药决策。

TSC1/2 突变检测方法

接下来我们来介绍一下TSC1/2 的检测方法。

TSC1

图片2.png

图二

TSC2

图三

由于TSC1和TSC2缺乏热点突变，目前临床上主要采用NGS来检测 TSC1/2 的胚系突变，它可以覆盖 TSC1/2基因的全部外显子区域；检测点突变、小片段的缺失或者插入等常见变异；检测所需的样本通常来源于外周血，操作相对方便。这种方法灵敏度高、覆盖全面，已成为TSC1/2突变检测的核心技术

临床指征与建议检测人群

NCCN 和 CSCO 指南中TSC1/2暂未被纳入乳腺癌检测推荐，但如检测出TSC基因突变，则建议受试者腹部 MRI（首选）或 CT（均需平扫 + 增强），12 岁起每 1-3 年检查；如家族成员中存在早发遗传性肾细胞癌患者，则筛查应从家族中最早确诊年龄的10年前开始

总结

TSC复合体相关突变已被报道是多种癌症的遗传风险因素，鉴于其在MTOR信号通路中的关键作用，在患者治疗指导中也表现出潜在价值。针对TSC1/2突变进行检测，开展TSC1/2突变患者的肿瘤风险、药物治疗疗效及预后相关研究，将在未来辅助临床实践决策，为患者提供更为精准的诊疗方案。

参考文献

1. NCCN Guidelines Version 2.2026 Gene Summary: Risks and Management
2. Cai, Y. et al. Genomic Alterations in PIK3CA-Mutated Breast Cancer Result in mTORC1 Activation and Limit the Sensitivity to PI3Kα Inhibitors. Cancer Research 81, 2470-2480 (2021). https://doi.org/10.1158/0008-5472.Can-20-3232
3. Hartung, J., Müller, C. & Calkhoven, C. F. The dual role of the TSC complex in cancer. Trends in Molecular Medicine 31, 452-465 (2025). https://doi.org/10.1016/j.molmed.2024.10.009
4. Henske, E. P., Jóźwiak, S., Kingswood, J. C., Sampson, J. R. & Thiele, E. A. Tuberous sclerosis complex. Nature Reviews Disease Primers 2 (2016). https://doi.org/10.1038/nrdp.2016.35
5. NCCN Guidelines Version 1.2026 Kidney Cancer

责任编辑：LCM
排版编辑：HYC