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DESTINY-Breast06亚组分析进一步夯实T-DXd后线价值：既往CDK4/6抑制剂进展快、内分泌耐药及高疾病负荷患者均可获益

03月24日

来源：肿瘤资讯

在HR阳性、HER2-low或HER2-ultralow转移性乳腺癌治疗中，随着CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗成为一线标准，后续治疗如何延续获益，正成为临床决策的核心问题。近期，发表于 Annals of Oncology 的DESTINY-Breast06事后亚组分析，对这一问题给出了更具临床针对性的答案：无论患者既往一线内分泌联合CDK4/6抑制剂的进展速度如何，是否存在原发或继发性内分泌耐药，或基线疾病负荷高低不同，T-DXd均较医生选择化疗（TPC）显示出一致的疗效优势。

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后CDK4/6抑制剂时代，HR阳性晚期乳腺癌仍需更优治疗选择

该研究基于DESTINY-Breast06 III期随机研究开展，纳入HR阳性、HER2-low或HER2-ultralow转移性乳腺癌患者。患者既往接受过至少1线内分泌治疗，且未在转移阶段接受过化疗，按1:1随机接受T-DXd或TPC治疗。此次分析为预设后发表探索性亚组分析，重点考察了3类临床上最影响预后的因素：既往一线ET+CDK4/6抑制剂治疗后的进展时间、内分泌耐药类型，以及疾病负荷。研究共纳入866例患者，其中436例接受T-DXd，430例接受TPC。

核心结果一：既往一线治疗进展越快，T-DXd优势越值得关注

研究显示，无论患者在既往一线ET+CDK4/6抑制剂治疗后进展快慢如何，T-DXd均较TPC表现出更优的PFS。

对于临床上最具挑战性的“快速进展”人群，即一线治疗后6个月内进展者，T-DXd组中位PFS为14.0个月，而TPC组仅为6.5个月，HR为0.38。对于6~12个月进展和超过12个月进展的患者，中位PFS也分别达到13.2个月对6.9个月、12.9个月对8.2个月。这一趋势同样体现在缓解率上。在6个月内快速进展亚组中，T-DXd组确认ORR达到67.7%，明显高于TPC组的25.4%；在其余两个亚组中，T-DXd的ORR也均优于TPC。

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图1 既往一线内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂治疗后的进展时间分层疗效结果。A，基于BICR按RECIST 1.1评估的PFS；B，基于BICR按RECIST 1.1评估的确认ORR；C，基于BICR按RECIST 1.1评估的中位DOR；D，研究者评估的PFS2

与此同时，PFS2在各亚组中同样倾向于T-DXd，提示其前序使用并未削弱后续治疗空间。对于既往一线治疗很快失效的患者而言，这一结果具有较强临床意义，也提示T-DXd有望成为后续治疗中的重要选择。

核心结果二：无论原发还是继发性内分泌耐药，T-DXd均保持疗效优势

内分泌耐药始终是HR阳性晚期乳腺癌治疗中的关键分层指标。该研究依据ABC-5标准将患者分为原发性和继发性内分泌耐药两类。结果显示，在原发性内分泌耐药患者中，T-DXd组中位PFS为12.4个月，TPC组为6.6个月；在继发性内分泌耐药患者中，中位PFS则分别为13.2个月和9.5个月。

从ORR来看，T-DXd同样在两类耐药患者中均占优。原发性耐药亚组中，T-DXd组ORR为57.8%，TPC组为25.7%；继发性耐药亚组中，ORR分别为57.1%和34.0%。对于内分泌耐药患者，尤其是原发耐药这一传统意义上预后较差的人群，上述结果提示，T-DXd相较常规单药化疗，能提供更具确定性的病灶控制。

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图2 按内分泌耐药类型分层的疗效结果。A，基于BICR按RECIST 1.1评估的PFS；B，基于BICR按RECIST 1.1评估的确认ORR；C，基于BICR按RECIST 1.1评估的中位DOR；D，研究者评估的PFS2

核心结果三：高疾病负荷并非唯一受益人群，低负荷患者同样可获益

在疾病负荷分析中，研究分别从是否存在内脏转移、是否合并肝转移、病灶部位数以及基线肿瘤大小等多个维度进行了评估。结果表明，T-DXd的PFS获益不仅见于高疾病负荷患者，也延伸至低疾病负荷患者。

在高疾病负荷人群中，T-DXd组较TPC组的中位PFS分别为：内脏转移患者13.1个月对7.9个月，肝转移患者12.2个月对7.0个月，病灶部位≥3处患者11.4个月对7.2个月，基线肿瘤大于中位数患者12.0个月对7.1个月。值得注意的是，在低疾病负荷人群中，T-DXd同样保持明显优势，例如无内脏转移患者中位PFS达到23.3个月，而TPC为11.3个月；无肝转移患者分别为16.5个月和11.3个月。

这一结果提示，T-DXd的适用价值并不局限于“需要快速压制肿瘤”的高危患者。对于疾病负荷相对较低、但已不再适合继续内分泌治疗的患者，其同样可能带来更持久的疾病控制。

安全性观察：总体与主分析一致，ILD和心功能仍需重点监测

安全性方面，亚组分析总体与DESTINY-Breast06既往主分析一致，未见新的安全信号。不同亚组中，任意级别TEAE发生率在两组间总体相近，但T-DXd组≥3级TEAE、严重TEAE以及因不良事件停药的比例在多数亚组中数值上高于TPC组。

值得关注的是，T-DXd组经裁定的药物相关ILD/肺炎发生率为7.6%~13.9%，TPC组为0%~0.5%；左心室功能异常发生率分别为5.9%~10.7%和2.3%~6.3%。因此，在临床应用中，疗效获益明确的同时，仍需坚持对肺部毒性和心功能进行规范监测，特别是在预计治疗持续时间较长的患者中更应重视。

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图3 按疾病负荷分层的疗效结果。A，基于BICR按RECIST 1.1评估的PFS，圆点大小与事件数成比例；B，基于BICR按RECIST 1.1评估的确认ORR；C，基于BICR按RECIST 1.1评估的中位DOR；D，研究者评估的PFS2，圆点大小与事件数成比例。ITT人群基线肿瘤大小中位值为48.6 mm。

临床启示：T-DXd正在从“有效”走向“更具人群适用性”

这项分析的价值，不仅在于再次证明T-DXd优于TPC，更在于它进一步明确了这种优势并不依赖于某一特定亚群。无论既往CDK4/6抑制剂后进展快慢、内分泌耐药类型，还是基线疾病负荷高低，T-DXd均展现出较为一致的疗效方向。对于临床实践而言，这意味着T-DXd在后续治疗序列中的定位，正在从“特定人群可用”进一步走向“更广泛人群可考虑”。

当然，也需看到，这是一项探索性事后亚组分析，并未针对各亚组进行正式显著性检验，其结论主要用于补充和强化主分析结果，而非单独作为改变证据等级的依据。即便如此，这些亚组结果所体现出的方向一致性，仍为T-DXd在HR阳性、HER2-low/HER2-ultralow晚期乳腺癌中的临床应用提供了更扎实的支持。

结语：为后续治疗决策提供更细化的循证支撑

总体来看，DESTINY-Breast06亚组分析进一步表明，在接受过一线或多线内分泌治疗后、且不再适合继续单纯内分泌策略的HR阳性、HER2-low或HER2-ultralow转移性乳腺癌患者中，T-DXd可在多个关键预后亚群中带来稳定而一致的疗效获益。对于面向真实世界的临床决策而言，这项研究的重要意义在于，它让T-DXd的应用依据不再只停留在总体人群层面，而是进一步延伸到那些临床最常面临、也最需要更优方案的复杂患者。

参考文献

Curigliano G, Hu X, Dent R, Yonemori K, Barrios CH, Pierga JY, Puglisi F, Ferrero JM, Jung KH, Bagegni NA, Collignon J, Gil-Gil M, Wu X, Andrzejuk-Ćwik A, Schwaederle M, Anand S, Bardia A, Trastuzumab deruxtecan in hormone receptor–positive, HER2-low/-ultralow metastatic breast cancer (DESTINY-Breast06): outcome analyses by time to progression on prior first-line endocrine therapy with CDK4/6 inhibitor and baseline burden of disease, Annals of Oncology (2026)

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-slb