首页 > 文章详情

2026南北汇 | 马飞教授：紫杉醇剂型的优化与免疫协同研究进展

03月13日

来源：肿瘤资讯

化疗是肿瘤系统性治疗的基石，其应用历史悠久。近半个世纪以来，紫杉类药物已成为乳腺癌治疗的核心药物之一，尤其是ECOG 1199等临床研究，奠定了紫杉醇每周给药方案在乳腺癌标准化疗中的基石地位。但传统溶剂型紫杉醇因具有高度亲脂性，需依赖聚氧乙烯蓖麻油等溶剂溶解。这不仅增加了超敏反应的发生风险，还要求患者在用药前常规接受糖皮质激素预处理。为解决这一问题，基于纳米白蛋白技术平台研发的白蛋白结合型紫杉醇获批临床应用，实现了无溶剂、免预处理及靶向富集的技术突破。在2026年“南北汇：第八届乳腺肿瘤论坛”上，中国医学科学院肿瘤医院马飞教授以《紫杉醇剂型的优化与免疫协同》为题作报告，详细阐述了不同剂型紫杉醇在调控肿瘤免疫微环境中的作用机制差异，并分享了我国自主研发的新型胆固醇结合型紫杉醇，在“祛邪又扶正”理念下取得的最新临床与转化研究进展。【肿瘤资讯】特别整理，以飨读者。

图片1.png

剂型差异对临床结局的影响——以IMpassion系列研究为例

紫杉类药物不仅是化疗的核心药物，还可通过抑制微管解聚、结合Toll样受体激活机体自身免疫应答，因此成为肿瘤免疫治疗中重要的联合化疗药物。但在晚期三阴性乳腺癌（TNBC）一线免疫联合治疗领域，两项设计相似的Ⅲ期临床研究（IMpassion130与IMpassion131）却得出了截然相反的结论，促使学界重新审视紫杉醇剂型与肿瘤免疫微环境的相互作用。

图片2.png

IMpassion130研究采用白蛋白结合型紫杉醇联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗方案，结果显示，在PD-L1阳性人群中，该免疫联合治疗方案显著延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），呈现出“1+1 > 1”的协同效应。而IMpassion131研究的入组人群、伴随诊断方法及所用免疫药物与IMpassion130研究完全一致，而是将化疗药物替换为传统溶剂型紫杉醇。结果显示，该研究未达到主要研究终点，且在PD-L1阳性优势人群中，联合免疫治疗未达到OS统计学获益，呈现出“1+1 < 1”的拮抗效应。这一显著的临床结局差异，促使学界开展了深入的临床转化与基础机制研究。

不同剂型紫杉醇对肿瘤免疫微环境的重塑

若引入中医学理论类比，传统溶剂型紫杉醇在杀伤肿瘤细胞（祛邪）的同时，会破坏机体的免疫微环境（伤正），进而降低免疫治疗的疗效。研究证实，溶剂型紫杉醇在发挥细胞毒作用的同时，会对肿瘤免疫微环境中起关键免疫应答作用的效应T细胞和树突状细胞（DC）造成不可逆损伤（相关成果于2021年发表于Cancer Cell）。

图片3.png

此外，马飞教授团队近期研究进一步发现，溶剂型紫杉醇可异常诱导肿瘤组织中表达髓样细胞触发受体2（TREM2）的免疫抑制性巨噬细胞向肿瘤部位富集。此类TREM2+巨噬细胞的浸润不仅会促进肿瘤远处转移，还会进一步削弱机体的抗肿瘤免疫应答。

图片4.png

与之相比，白蛋白结合型紫杉醇不仅规避了溶剂相关毒性，且对特异性B细胞、DC细胞、T细胞及促炎性巨噬细胞的杀伤作用显著降低，体现出“祛邪而不伤正”的特性。此外，马飞教授团队与复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授/江一舟教授团队的相关研究成果证实白蛋白结合型紫杉醇可特异性激活并利用肿瘤微环境中的肥大细胞。被激活的肥大细胞可通过分泌趋化因子，促进效应T细胞和B细胞向肿瘤组织内聚集，进而与免疫检查点抑制剂产生协同抗肿瘤作用。

图片5.png

新型胆固醇结合型紫杉醇的研发与机制

尽管白蛋白结合型紫杉醇在免疫联合治疗中取得了统计学层面的获益，但患者的临床获益幅度仍有提升空间。基于此，马飞教授团队药学专家合作，研发出一种新型胆固醇结合型紫杉醇，以期实现“祛邪又扶正”的治疗效果，并达成“1+1 > 2”的临床协同增效作用。该剂型在设计上具备四大核心优势：其一，制剂中完全不含聚氧乙烯蓖麻油，患者无需接受糖皮质激素等预处理，用药安全性显著提升；其二，该剂型不依赖人血白蛋白提取物，规避了血制品相关的潜在感染风险，同时突破了血制品产能受限的问题；其三，临床应用时该药物可直接静脉输注，给药便捷性大幅提升；其四，在靶向性及增效减毒机制层面，肿瘤细胞表面通常高表达低密度脂蛋白受体（LDLR），而含胆固醇的该新剂型可通过与LDLR特异性结合，实现药物在肿瘤部位的主动靶向富集。药代动力学数据表明，该剂型可降低血浆中的药物暴露量，提升机体对药物的整体耐受剂量，同时显著提高肿瘤局部的药物浓度。

图片6.png

在针对HER2阴性乳腺癌新辅助治疗的早期临床研究中，胆固醇结合型紫杉醇显示出确切的疗效，尤其在既往被认为对化疗敏感性较低的激素受体阳性（Luminal型）乳腺癌中表现突出。数据显示，与溶剂型紫杉醇组（客观缓解率[ORR]为50%、病理完全缓解率[pCR]为0%）相比，接受胆固醇结合型紫杉醇单药化疗的Luminal型乳腺癌患者，ORR达80%，pCR率达30%。

图片7.png

针对该单药化疗方案取得的临床疗效，研究团队开展了深入的免疫学机制研究。研究发现，胆固醇结合型紫杉醇可高效诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD）。在此过程中，肿瘤细胞会释放钙网织蛋白（CRT）外翻等“Eat me”信号，进而促进肿瘤抗原的有效递呈。同时，该机制可高效招募未成熟树突状细胞，并促进其分化成熟。在重塑肿瘤免疫微环境方面，该剂型可显著增强微环境中CD8+细胞毒性T细胞的浸润，并同时抑制调节性T细胞（Tregs）的免疫抑制功能。此外，与免疫检查点抑制剂联用时，胆固醇结合型紫杉醇可有效下调肿瘤细胞表面的PD-L1表达水平，进一步逆转肿瘤免疫逃逸，从而实现免疫协同效应（相关机制研究已发表于Research）。

图片8.png

总结

紫杉类药物剂型的迭代升级，直接推动了乳腺癌系统治疗策略的优化。从溶剂型紫杉醇“祛邪伤正”，到白蛋白结合型紫杉醇“祛邪不伤正”，再到我国原创研发的胆固醇结合型紫杉醇探索“祛邪又扶正”，这一发展脉络体现了肿瘤药学研究向肿瘤微环境调控维度的纵深发展。马飞教授在报告结尾引用古语“非知之难，行之为难；非行之难，终之实难”，点明了科研成果向临床转化的客观规律。未来，新型胆固醇结合型紫杉醇将在更大样本量的临床试验中进一步验证其有效性与安全性，以期为乳腺癌患者的免疫联合治疗提供更具针对性的方案选择。

图片9.png

注：本文图源自“南北汇”官方直播平台。

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-slb

03月16日

庞静

中山大学附属第五医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上