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2026南北汇｜杨谨教授：CDK靶点和治疗——从发现到变革的二十年征程

03月06日

整理：肿瘤资讯

在这万物萌新、希冀满怀的早春时节，2026 年南北汇于3月6日在沈阳盛大启幕。专题报告环节中，西安交通大学第一附属医院杨谨教授以 “CDK 靶点和治疗：从发现到变革的二十年征程”为题，深度回溯了 CDK 抑制剂从基础研究到临床转化的 70 年探索之路，系统解析其在乳腺癌治疗中的革命性突破、耐药破解策略及未来发展方向。【肿瘤资讯】特此整理报告核心要点，以飨广大读者。

奠基时代

细胞周期调控机制的发现、CDK抑制剂从泛抑制到精准靶向的探索

故事始于1950年代细胞周期概念的提出。经过半个世纪的探索，2001年Leland H. Hartwell、Tim Hunt和Sir Paul M. Nurse三位科学家因发现细胞周期调控的关键因子（CDKs和Cyclin）荣获诺贝尔生理学及医学奖。肿瘤的核心特征之一即无序增殖，而细胞周期是增殖的必经之路。

杨谨教授指出，在早期研发中，由于第一代、第二代泛CDK抑制剂治疗指数低、毒性高，研发之路并不顺畅。直到科学家发现激素受体阳性（HR+）乳腺癌中存在Cyclin D1扩增及CDK4/6高活性，研发方向转向高选择性CDK4/6抑制剂，才真正迎来了临床变革。从概念提出到CDK抑制剂的广泛获批，历经了整整70年的科学探索。

黄金时代

CDK4/6抑制剂的临床革命，改变了乳腺癌的治疗格局

CDK4/6 抑制剂的临床应用开启了HR+/HER2-乳腺癌治疗的黄金时代，从晚期二线到一线、从晚期治疗到早期辅助/新辅助，一系列临床研究证实了其显著的治疗获益，成为 HR+/HER2- 乳腺癌的标准治疗方案。

在晚期治疗中，CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗（ET）相较 ET 单药显著延长患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），成为 HR+/HER2- 晚期乳腺癌的优选方案。MONARCH-2、MONALEESA-2、MONALEESA-3及MONALEESA-7 等经典研究均显示，联合治疗组的 PFS 和 OS 较单纯ET组实现提升，奠定了其晚期治疗的地位。

在早期辅助治疗中，阿贝西利、瑞波西利、达尔西利等 CDK4/6 抑制剂的相关研究均取得阳性结果，其中阿贝西利在 monarchE研究中更是取得了总生存期的阳性结果，为高危 HR+/HER2- 早期乳腺癌患者的辅助强化治疗提供了新选择。

针对早期乳腺癌的新辅助治疗，CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗虽在细胞周期阻滞（Ki67 降低）方面展现出优势，但疗效终点尚未形成统一结论，仍需进一步探索。

ADAPT 研究建立的“Ki-67动态变化生物标尺”，为内分泌敏感性判断、化疗豁免及 CDK4/6 抑制剂的精准介入提供了重要依据。

新的突破

新一代CDK抑制剂的前沿突破，引领乳腺癌治疗新时代

随着 CDK4/6 抑制剂的广泛应用，10%~20%的患者存在原发耐药，而几乎所有晚期患者最终都会出现继发性耐药。如何克服耐药，成为“后CDK4/6时代”亟待解决的临床难题。

目前CDK4/6 抑制剂的耐药机制已逐步明确，核心包括四大方面：一是 Rb 表达下调或丧失，导致 E2F 转录和细胞周期持续进展；二是 Cyclin E-CDK2 通路激活，成为介导 G1-S 期转变的关键旁路，绕开 CDK4/6 的抑制作用，CCNE1 过表达是主要耐药机制之一；三是 CDK4/6 在肿瘤细胞中天然状态的构象存在重要差异，导致药物结合减少；四是 PI3K-AKT-mTOR 通路激活，通过调控 Cyclin D/E 表达促进细胞周期进程。