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【好西例】西达本胺联合依托泊苷口服化疗成功挽救复发性神经母细胞瘤患者1例

11月12日

病例简介

患者，男，6岁

主诉： 腹腔神经母细胞瘤综合治疗后7个月复发。

病史： 2020年3月16日因“反复发热伴左下肢疼痛10天”于当地医院住院治疗，2020-03-22腹部CT示腹膜后占位，多考虑巨淋巴增生可能，未除外淋巴瘤或神经母细胞瘤。NSE 285.9ng/ml。MRI:颈胸腰骶椎多个椎体多发异常信号影，考虑转移瘤，腹膜后腔、肝肾隐窝、胰头后方软组织肿块影、考虑淋巴瘤可能。

2020-04-04当地活检免疫组化提示：神经母细胞瘤，CD99(部分+)、NSE(部分+)、SYN(+)、TdT(-)、S-100(散在+)、CgA(+)、Ki67(约 75%+)。

N-Myc扩增检测（-）。

2020-04-10在当地医院按“儿童神经母细胞瘤诊疗专家共识(2015)”方案化疗4程（CT*2、EP*1、CAV*1），2020-7-7行手术切除，术后病理：神经母细胞瘤，分化差型，MKI低。

2020-08-28、2020-09-24、2020-10-26、2020-11-24于外院行三氧化二砷+环磷酰胺+拓扑替康方案化疗4程并于 2020-12-25开始放疗，靶区范围:肝肾隐窝、右侧胰头，腹主动脉旁淋巴引流区、左侧肩关节，胸 6-腰5椎体、甲状腺左叶下方结节，剂量：23.4Gy/13f。

2021-2-1接受异基因造血干细胞移植。

2021年7月开始口服维甲酸维持治疗。

2022-5-25因“跛行、左脚痛，面色苍白”首次来我院就诊，查NSE 154ng/ml。

2022-05-25我院查骨髓示：胸骨骨髓增生活跃,涂片偶见成团分布的恶性肿瘤细胞。

2022-5-9行PET/MRI检査示: 1.“神经母细胞瘤”综合治疗后：胸、腹主动脉旁及左锁骨上区多发结节，考虑淋巴结转移；全身多发骨转移及骨髓浸润，并左股骨干骨膜水肿；以上转移灶糖代谢活跃。2.甲状腺左叶下方结节，糖代谢轻度增高，考虑胸腺组织生理性摄取。3.双侧咽后间隙、颈部Ⅱ-Ⅴ区增大淋巴结，糖代谢增高，拟炎性增生，建议随诊。4.脾脏信号欠均，糖代谢轻度增高，考虑反应性改变。5.胸部CT示双肺未见异常。6.采集范围内其余部位未见异常糖代谢增高灶。

2022-5行PET/MRI提示多发淋巴结和骨转移

2022-5-26、2022-6-18、2022-7-9、2022-7-30、2022-8-20、2022-09-09我院行阿帕替尼+IT方案（AIT）化疗6程。

2022-10-21我院予PTV1300cGy/15F,PTV2 2400cGy/15F原发灶+区域淋巴结放疗。

因疫情原因，患者未来我院进一步治疗，返回当地定期复查。

2023年5月开始患者出现骨痛。复查NSE 57.7ng/ml。

2023-5-9外院MR示：双侧髂骨、骶骨、耻骨、股骨、胫骨、腓骨、所及腰椎多发病灶，结合病史，符合骨转移及骨髓浸润，范围较前增大；双侧股骨中下段、胫骨上段骨膜反应较前增多，周围软组织明显水肿，请结合临床。

2023-5-9我院彩超提示：左侧颈部IV区可见数个淋巴结，较大约12x9mm、14x6mm，边界清，圆形，皮质分界欠清，淋巴结门未探及，内可见散在点状强回声。考虑恶性可能性大。腹部彩超未见异常。

我院复查骨髓（-）

诊断：神经母细胞瘤 M期高危淋巴结、骨复发

2023-5复查MR提示多发骨质破坏

复发后治疗

患者于2023年5月14日入组CHIDA-01临床试验B阶段方案临床研究（NCT05338541）： 口服西达本胺14mg组/m² +依托泊苷35mg/m² ，服药一个月后NSE降至27ng/ml，骨痛症状明显缓解，服药3个月后复查MR提示病灶稳定。

维持治疗与随访： 患者2023年5月开始西达本胺+依托泊苷治疗；2024年停依托泊苷，口服西达本胺单药治疗。每三个月定期复查，末次复查2025年10月16日疾病（淋巴结和骨病灶）呈持续稳定状态，患儿服药耐受可，无不适症状。

2024-11复查MR提示病灶稳定

点评

神经母细胞瘤（NB）是婴幼儿常见的恶性肿瘤，也被称为“儿童癌王”。根据危险分层，患者被分为低危、中危和高危组，其中高危组患者的5年生存率仅为30-50%。尽管有多种治疗方案，包括手术、化疗、放疗、干细胞移植和免疫治疗，使治疗效果得以明显改善，但仍有不少患者死于疾病复发和进展。近年来，复发难治神经母细胞瘤的治疗取得了不少进展，如GD2单抗、DFMO、GD2 CAR-T、MIBG治疗、ALK抑制剂、TKI抑制剂、GD2疫苗等。

基因组学研究发现，神经母细胞瘤的突变频率较低，这使得针对特定突变的靶向治疗策略受到挑战。因此，研究者们开始关注表观遗传学，尤其是组蛋白乙酰化（HA）的调控，认为HDAC抑制剂有可能成为治疗神经母细胞瘤的有效药物。

HDAC抑制剂通过抑制HDAC活性，增加组蛋白乙酰化水平，从而改变染色质结构，影响基因表达，进而抑制肿瘤生长、诱导细胞凋亡、增强免疫杀伤等。研究发现，HDAC抑制剂在神经母细胞瘤的细胞实验和动物模型中表现出良好的抗肿瘤活性，并能够与其他抗肿瘤药物如抗血管生成药物、5-氮杂-2-脱氧胞苷、13-顺式维甲酸、MIBG等联合使用，产生协同的抗肿瘤作用。此外，HDAC抑制剂还能够靶向抑制MYCN的表达，从而影响高危神经母细胞瘤的生物学行为。

西达本胺是一种中国自主研发的亚型选择性HDAC抑制剂，已在中国获批用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤，并在其他实体瘤如乳腺癌、消化道肿瘤中开展了多项临床研究，结果显示西达本胺具有良好的安全性和疗效。

基于以上背景，中山大学肿瘤防治中心张翼鷟教授团队开展了“西达本胺片联合依托泊苷胶囊治疗复发难治儿童神经母细胞瘤的单中心单臂I期临床研究”，为西达本胺在儿童神经母细胞瘤中的应用提供循证医学证据，并为后续临床研究提供参考。本研究为神母患者提供免费的西达本胺。阶段性分析及药代动力学研究在SIOP 2024、ASCO 2024等国际权威会议获得口头报告或壁报展示。