近年来，随着以RATIONALE-305研究为代表的一系列大型Ⅲ期临床试验取得突破性成果，免疫联合化疗已成为晚期胃癌一线治疗的“基石”，成功突破了传统化疗的生存瓶颈。这一变革不仅为患者带来了长生存的曙光，也推动着胃癌诊疗向更加精准、更加综合的方向迈进。尤其是近日，全球Ⅲ期HERIZON-GEA-01研究传来捷报，替雷利珠单抗联合泽尼达妥单抗（HER2双特异性抗体）和化疗在HER2阳性胃癌一线治疗中取得阳性结果，为“免疫+靶向”的精准联合策略注入了强劲的新动能。
【肿瘤资讯】特邀湖南省肿瘤医院的何奕教授，深度解析RATIONALE-305研究在奠定免疫联合化疗一线治疗基石中的独特价值，并前瞻性地探讨在免疫治疗基础上，联合新型靶点及抗血管生成药物的广阔前景，展望胃癌精准治疗的未来图景。
本期特邀专家——何 奕 教授
消化泌尿内二科 主任
湖南省胃肠肿瘤临床医学研究中心 副主任
中南大学湘雅医学院 硕士生导师
湖南师范大学实践型专业学位硕士生导师
中南大学肿瘤研究所博士，主任医师
中国抗癌协会海峡交流委员会 委员
湖南省医促会消化肿瘤专委会 主委
湖南省抗癌协会生物治疗专业委员会 副主委
湖南省抗癌协会姑息与治疗专业委员会 常务委员
湖南省病理生理学会肿瘤专业委员会 常务委员
湖南省健康管理学会免疫与靶向管理专委会 常务委员
湖南省老年医学学会肿瘤早期诊治与全程管理分会 委员
基石地位进一步夯实，RATIONALE-305研究多重优势确立一线新标准
何奕教授：在过去数十年间，晚期胃癌一线治疗主要依赖氟尿嘧啶类联合铂类化疗，但患者的中位总生存期（OS）往往难以突破1年，获益有限。免疫治疗的出现为这一领域带来了巨大的转机。基于 CheckMate 649[1]、KEYNOTE-859[2] 以及 RATIONALE-305[3]等多项大型Ⅲ期临床研究的成功，免疫联合化疗已成为晚期胃癌的一线标准方案，并被国际权威指南广泛接受。最新的NCCN 指南明确推荐，在一线化疗基础上可联合的免疫检查点抑制剂包括替雷利珠单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗。
在众多免疫联合化疗的Ⅲ期研究中，RATIONALE-305[3]具有鲜明的特色：
1. 入组人群广泛：研究覆盖亚洲、欧洲、北美等多个地区，涵盖不同人种，结果具有更强的外部适用性，能更好地指导全球临床实践。
2. 化疗方案更普适：研究采用的化疗方案既包括XELOX（卡培他滨+奥沙利铂），也包括FP（氟尿嘧啶+顺铂）方案，覆盖了不同地区常用的一线化疗基础，保证了治疗方案在临床中的可操作性。
3. 维持治疗更灵活：患者在完成诱导治疗后，可选择继续接受替雷利珠单抗单药，或者替雷利珠单抗单药联合化疗维持，更贴近临床实际操作，也提供了更具个体化的治疗策略。分层因素更全面：设计中充分考虑了 PD-L1表达、地理区域、化疗方案等多重分层，确保研究结果更科学、更严谨，也为后续探索生物标志物驱动的精准治疗奠定了基础。
研究结果显示：在全球全人群中，替雷利珠单抗联合化疗将中位OS延长至15.0个月（对照组为12.9个月），且随着随访时间的延长，生存曲线持续分离，1/3（33%）的患者生存期甚至超过2年。在中国全人群中，替雷利珠单抗联合化疗组的中位OS更是达到了15.7个月。值得一提的是，预设的OS亚组分析显示，无论在肝转移还是腹膜转移患者中，替雷利珠单抗组均显著获益。替雷利珠单抗成为目前唯一证实腹膜转移/肝转移胃癌患者均可获益的PD-(L)1抑制剂，为这类难治人群带来了新的希望。同时，该方案的安全性良好，免疫相关不良事件发生率低，且大多为可控的低级别不良反应。
因此，RATIONALE-305不仅再次证实了免疫联合化疗的有效性和安全性，更凭借其科学的研究设计和突出的普适性，进一步夯实了免疫联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的“基石地位”。这一基石的确立，不仅依赖于多项Ⅲ期研究的一致结果和权威指南的推荐，更有其机制学依据——化疗通过释放肿瘤抗原、改善免疫微环境，与免疫治疗形成互补和协同，从而实现突破传统疗效瓶颈的目标。
多元协同谋突破，免疫联合新型靶点/抗血管药物开启增效新探索
何奕教授：免疫联合化疗奠定了胃癌一线治疗的基础，而在此基础上进一步联合新靶点药物及抗血管生成药物，能否进一步增效，是当前的研究热点。
在免疫联合抗血管生成药物方面，我们已经看到了一些积极信号：
TALENT研究[4]将替雷利珠单抗+XELOX 化疗与安罗替尼联合，确认的客观缓解率（cORR）高达73.7%，疾病控制率（DCR）达100%。
RENMIN-213 研究[5]更是提供了直接的对照数据，在腹膜转移或印戒细胞癌等预后不良人群中，将阿帕替尼+替雷利珠单抗+XELOX化疗与替雷利珠单抗+XELOX化疗进行对比，结果发现三联方案的中位PFS更优（10.17个月 vs 6.0个月），同时还创造了部分患者（18.2%）接受转化手术的机会，这在晚期胃癌中是非常有临床意义的突破。
在免疫联合新靶点药物方面，探索也非常活跃。
HER2靶点
HER2 阳性人群中，Ⅰb/Ⅱ期BGB-A317-ZW25-101研究[6]显示，替雷利珠单抗联合泽尼达妥单抗（HER2双特异性抗体）和化疗的客观缓解率（ORR）高达 75.8%，中位缓解持续时间（DOR）长达22.8个月，中位PFS 16.7个月。2025年ASCO年会上，Ⅱ期ZWI-ZW25-201研究[7]公布了长达4年的随访数据，为HER2阳性晚期或转移性胃食管腺癌（GEA）患者的一线治疗提供了新的突破性证据，泽尼达妥单抗联合化疗使中位OS延长至36.5个月，几乎是既往标准治疗的2倍。在此基础上联合免疫治疗是否能够带来额外的治疗获益？全球Ⅲ期 HERIZON-GEA-01 研究在HER2 阳性局部晚期或转移性胃食管腺癌患者中比较了泽尼达妥单抗+化疗±替雷利珠单抗与标准曲妥珠单抗+化疗的疗效和安全性。就在近日，该研究宣布达到阳性结果：与对照组化疗联合曲妥珠单抗相比，无论是泽尼达妥单抗+替雷利珠单抗+化疗，还是泽尼达妥单抗+化疗，均在PFS方面显示出具有临床意义且高度统计学显著性的改善。其中，泽尼达妥单抗+替雷利珠单抗+化疗组在OS上也达到了临床意义和统计学意义上的显著改善。而泽尼达妥单抗联合化疗的首次中期分析显示，其在OS方面也展现出有临床意义的改善，并显示出明确的统计学显著性趋势[8]。这一突破性进展有望重塑HER2阳性胃癌的一线治疗标准。
免疫联合HER2 ADC的探索也在积极推进中。2025 ASCO年会上公布了一项评估维迪西妥单抗联合疗法一线治疗HER2表达局部晚期或转移性胃/胃食管结合部癌的II/III期无缝设计研究的II期数据。研究结果显示，对于HER2高表达患者，HER2 ADC维迪西妥单抗联合PD-1抑制剂特瑞普利单抗和HER2单抗曲妥珠单抗的“去化疗”方案，ORR高达82.4%；对于HER2中低表达患者，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗和XELOX，同样展现出优异的ORR和PFS获益[9]。另一项评估维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗及CAPOX化疗对比替雷利珠单抗+CAPOX方案治疗晚期胃癌的III期研究也正在进行中。与此同时，Ⅰb/Ⅱ期 DESTINY-Gastric03 研究（NCT04379596）正在探索另一款HER2 ADC德曲妥珠单抗联合化疗、免疫疗法等多元组合的协同潜力，初步结果显示，德曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶类药物±帕博利珠单抗的方案已展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性[10]。
CLDN18.2靶点
Ⅰb/Ⅱ期ASKB589研究[11]将替雷利珠单抗与ASKB589（CLDN18.2单抗） 和XELOX化疗联合，在 CLDN18.2 表达中/高（≥40%的肿瘤细胞膜染色强度为≥2+）的患者中取得了73.5%的ORR和100%的DCR，且无论 PD-L1 表达水平如何均能获益，提示CLDN18.2抗体与PD-1抗体在作用机制上可能具有协同作用。
DKK1靶点
Ⅱa期DKN-01研究[12]将替雷利珠单抗与DKN-01（DKK1中和抗体）和化疗联合，整体ORR 为73%，而在DKK1高表达亚组中ORR高达90%，显示了明确的分子分层获益。
综上，免疫联合抗血管生成和新靶点药物的策略，不仅有望突破“免疫+化疗”的疗效天花板，还可能推动一线治疗向更精准、更综合的方向发展。
三维布局向未来，精准联合与微环境探索共筑胃癌长生存之路
何奕教授：胃癌一线治疗的未来发展方向，可以概括为“三个层面”。
第一，联合策略的优化。免疫联合化疗已是基石，但如何在此基础上合理叠加靶点药物或抗血管生成药物，实现“1+1＞2”的协同效应，是下一步研究重点。尤其是联合对象的选择、联合顺序及人群匹配，仍需进一步探索。
第二，生物标志物检测的完善。目前 HER2、PD-L1、MSI/MMR 已成为胃癌一线治疗的决策依据，CLDN18.2、FGFR2b 等新靶点也逐渐进入实践。未来如何实现多靶点、全景式检测，是精准治疗的前提。基于 ctDNA、空间多组学甚至 AI 辅助的检测体系，可能帮助医生为患者筛选最优联合方案。
第三，肿瘤微环境的深入研究。免疫疗效与肿瘤微环境密切相关。通过联合疗法改善“冷”肿瘤的免疫抑制状态，使其转化为“热”肿瘤，是实现长期获益的关键。例如，联合抗血管生成药物、靶向基质因子（如 TGF-β）或代谢通路药物，均可能成为未来方向。
同时仍有若干关键问题亟待解决：如何降低联合治疗的额外毒性？如何控制成本、提升可及性？如何在不同地区人群中验证疗效一致性？这些都需要学界和产业界的共同努力。
总的来说，免疫为基础的联合治疗正推动胃癌一线治疗进入“精准+综合”的新时代，我们有理由期待更多患者能够获得长期生存，甚至治愈的希望。
[1]Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2021;398:27-40.
[2]Rha SY, Oh D-Y, Yañez P, et al, KEYNOTE-859 investigators. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for HER2-negative advanced gastric cancer (KEYNOTE-859): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2023;24:1181-95.
[3]Qiu MZ, Oh DY, Kato K, et al. Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first line treatment for advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: RATIONALE-305 randomised, double blind, phase 3 trial. BMJ. 2024;385:e078876.
[4]Yuan Y, Chen XF, Wang DQ, et al. Tislelizumab Combined with Anlotinib and Chemotherapy (XELOX) in the Treatment of Advanced Gastric Carcinoma (TALENT): preliminary results of a single-arm, open-label phase I/IIa trial. 2025 IGCC.
[5]Zhang W, Wang J, Shi W, et al. First-Line Apatinib Combined with Tislelizumab and Chemotherapy for Patients with Advanced Gastric and Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma with Poor Prognosis. Mol Cancer Ther. 2025;24(5):720-727.
[6]Lee KW, Bai LY, Jung M, et al. Zanidatamab (zani) plus chemotherapy (chemo) and tislelizumab (tis) as first-line (1l) therapy for patients (pts) with advanced HER2-positive (+) gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC): Updated results from a phase Ib/II study. 2023 ESMO, 1518P.
[7]Elimova E, Ajani J, Burris H, et al. Long-term outcomes and overall survival (OS) for zanidatamab + chemotherapy in HER2-positive (HER2+) advanced or metastatic gastroesophageal adenocarcinoma (mGEA): 4-year follow-up of a phase 2 trial. 2025 ASCO, abstr 4013.
[8]百赫安®联合百泽安®与化疗的3期临床研究取得积极结果. https://mp.weixin.qq.com/s/nvsuQm7ajABvLKQRodETAA
[9]Shen L, Peng Z, Li CZ, et al. Disitamab vedotin (DV) plus toripalimab (Tor) and chemotherapy (C)/trastuzumab (Tra) as first-line (1L)treatment of patients (pts) with HER2-expressing locally advanced or metastatic (la/m) gastric cancer. 2025 ASCO, LBA4012.
[10]Janjigian YY, van Laarhoven HWM, Rha SY, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) monotherapy and combinations in patients (pts) with advanced/metastatic HER2-positive (HER2+) esophageal, gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): DESTINY-Gastric03 (DG-03). 2024 ESMO, 1401O.
[11]Peng Z, Zhu H, Wang JF, et al. Updated efficacy results of ASKB589 combined with CAPOX and PD-1 inhibitor as first-line treatment for metastatic gastric/gastro-esophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma from a phase Ib/II study. 2025 ASCO GI, 454.
[12]Klempner SJ, Sonbol MB, Wainberg ZA, et al. DKN-01 in Combination With Tislelizumab and Chemotherapy as First-Line Therapy in Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: DisTinGuish. J Clin Oncol. 2025;43(3):339-349.
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