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ALTER-L058：安罗替尼联合三代EGFR-TKIs为EGFR突变晚期NSCLC缓慢/局部/寡进展患者提供治疗新选择

12月02日

前言

2025年11月7日，周彩存教授团队（牵头单位：同济大学医学院附属东方医院肿瘤科）联合中国16家癌症中心在Frontiers in Pharmacology（IF：4.8）发表题为“Anlotinib added to third generation EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy for advanced NSCLC patients with oligo-progression: a retrospective study (ALTER-L058) ^[1] ”的多中心回顾性研究。该研究首次在真实世界中评估了抗血管生成小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼联合三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）用于一线三代EGFR-TKIs治疗后缓慢/局部/寡进展的EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效与安全性。结果显示，联合方案从缓慢/局部/寡进展开始计算，原EGFR-TKIs联合安罗替尼组中位无进展生存期（PFS）达9.23个月，较单纯继续EGFR-TKIs治疗延长3.81个月，且安全性可控，为三代EGFR-TKIs治疗后出现缓慢/局部/寡进展患者提供新临床治疗策略。

研究背景

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，2022年中国肺癌新发病例约106万，占全国癌症新发病例的21.98%，死亡病例73.3万，占全国癌症死亡病例的28.49%，疾病负担沉重。其中，EGFR突变（包括19号外显子缺失突变（ex19del）和21号外显子 L858R 突变，占EGFR突变NSCLC的85%~90%）是NSCLC重要的靶向驱动基因，三代EGFR-TKIs（如奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼）因中枢神经系统穿透性强、疗效持久，已成为EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗。然而，接受一线第三代EGFR-TKIs治疗的EGFR突变型NSCLC患者，其中位PFS不足2年，疾病最终仍会进展。目前疾病进展主要分为两种模式：广泛进展和寡进展（局部/缓慢进展），与累及多个部位的广泛转移（多转移疾病）不同，寡进展指原发肿瘤得到控制，同时出现1~5个异时性转移灶，因此其治疗目标和治疗策略与广泛进展存在差异。

根据寡转移疾病状态及治疗目标，可选择局部消融放疗（联合或不联合全身治疗）、继续全身治疗或联合治疗等方案。对第三代 EGFR-TKIs 产生耐药是治疗失败的主要原因之一，其耐药机制涉及EGFR依赖通路和非EGFR依赖通路。血管内皮生长因子（VEGF）-血管内皮生长因子受体（VEGFR）信号通路在肺癌肿瘤血管生成中发挥关键作用。鉴于EGFR通路与VEGF-VEGFR通路在肿瘤血管生成及耐药机制中存在广泛交叉作用，双重阻断这两条通路有望成为治疗EGFR突变型NSCLC缓慢/局部/寡进展患者的有效策略。

与仅靶向 VEGFR 信号通路的贝伐珠单抗不同，安罗替尼是一种口服多激酶抑制剂（MKI），可同时抑制 VEGFR、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和c-Kit。基于ALTER 0303试验探索性亚组分析显示，无论患者为敏感 EGFR突变型还是EGFR野生型，安罗替尼均能显著改善其PFS和OS。单臂Ⅱ期ALTER-L001试验显示了安罗替尼用于EGFR-TKI治疗后出现缓慢/寡/潜在进展的EGFR突变型NSCLC患者，在原EGFR-TKIs治疗基础上加用安罗替尼，患者的中位PFS达9.1个月。此外，相关研究表明，安罗替尼具有多靶点作用及肿瘤微环境调节作用，可增强EGFR-TKIs的疗效。

为补充ALTER-L001试验的研究结果，并为安罗替尼在初始治疗背景下作为持续全身治疗的附加治疗方案提供更多证据，本文开展了一项真实世界研究，旨在探讨安罗替尼用于一线第三代EGFR-TKIs治疗期间出现缓慢/局部/寡进展的EGFR突变型NSCLC患者的疗效与安全性。本研究是首个针对缓慢/局部/寡进展NSCLC患者，评估安罗替尼联合第三代EGFR-TKIs疗效的中国真实世界多中心队列研究。

研究设计

该研究对2020年1月至2023年12月中国16家中心的EGFR突变（ex19del/21 L858R）晚期NSCLC患者进行回顾性筛查。主要纳入标准为：（1）年龄18~75岁；（2）经组织学或细胞学证实为局部晚期或转移性NSCLC；（3）接受一线第三代EGFR-TKIs单药治疗（允许≤2周期穿插化疗）；（4）检测证实的EGFR突变（包括ex19del/21 L858R，不包括20外显子插入）；（5）出现缓慢进展或寡进展性疾病[缓慢进展定义为：接受EGFR-TKIs单药治疗≥6个月，原发肿瘤得到控制；无靶病灶进展（可能存在非靶病灶进展和/或新发转移灶）；无临床症状恶化。寡进展定义为：接受EGFR-TKIs单药治疗≥3个月，原发肿瘤得到控制；进展局限于≤5个部位（可为孤立颅外病灶或局限于放射野内的颅内病灶）；无临床症状恶化。为便于本报告表述，将缓慢进展与寡进展统一称为“ 寡进展性疾病 ” ] 。

图1 患者流向流程图

研究结果

1. 患者基线特征

该研究共筛查712名患者，150名患者符合研究条件，三代EGFR-TKIs治疗缓慢/局部/寡进展后接受三代EGFR-TKIs联合安罗替尼组100例，继续原三代EGFR-TKIs组50例，详见图1。联合治疗组的中位年龄为59岁，38.0%为男性，大多数患者（95.3%）处于临床IV期，44名（29.3%）患者存在脑转移。总人群中，95例（63.3%）患者存在EGFR 19号外显子缺失突变，55名（36.7%）患者存在EGFR 21号外显子L858R突变。既往接受的第三代EGFR-TKIs治疗包括奥希替尼（ 76.0%，114/150 ）、阿美替尼（ 14.7%，22/150 ）和伏美替尼（ 9.3%，14/150 ）。两组患者的人口统计学特征和基线特征均衡良好，详见表1。

表1 患者基线特征

2. 疗效

截至数据截止日期（2024年11月20日），从患者缓慢/局部/寡进展开始用药之日起，EGFR-TKIs联合安罗替尼组的中位PFS为9.23个月（95% CI, 8.94–10.87个月），而EGFR-TKIs组为5.42个月（95% CI, 4.83–6.80个月），达到了主要研究终点，详见图2a。在EGFR-TKIs中加入安罗替尼可使疾病进展风险降低62%（HR=0.38, 95% CI 0.26-0.56; P<0.0001）。同时，从针对原发疾病的用药开始日期到数据截止日期计算，EGFR-TKIs联合安罗替尼组的中位PFS为23.21个月（95% CI, 19.28–24.11个月），而EGFR-TKIs组为19.45个月（95% CI, 17.77–20.73个月），疾病进展风险降低46%（HR=0.54, 95% CI 0.36-0.80, P=0.0016），详见图2b。

在全分析集（FAS）中，两组均无患者达到完全缓解。EGFR-TKIs联合安罗替尼组有7例患者出现部分缓解，而EGFR-TKIs组无患者达到客观缓解。研究者评估的客观缓解率在EGFR-TKIs联合安罗替尼组为7.0%（95% CI, 3.4%–13.8%），在EGFR-TKIs组为0%。此外，EGFR-TKIs联合安罗替尼组有84例患者病情稳定，疾病控制率为91.0%（95% CI, 83.8%–95.2%）。EGFR-TKIs组有17例患者病情稳定，疾病控制率为34.0%（95% CI, 54.2%–79.2%）。

OS数据尚不成熟。两组均未报告死亡病例。

图2 EGFR突变型晚期NSCLC缓慢/局部/寡进展患者的Kaplan-Meier PFS曲线

（a）PFS, 作为主要研究结局，从缓慢/局部/寡进展用药开始日期计算；（b）PFS2, 从原发疾病用药开始日期计算至首次记录的疾病进展或死亡（以先发生者为准）。

3. 安全性

EGFR-TKIs联合安罗替尼组与EGFR-TKIs组任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率一致为92%，EGFR-TKIs联合安罗替尼组有37例患者（37.0%）发生≥3级TRAEs，EGFR-TKIs组有16例患者（34.0%）。EGFR-TKIs联合安罗替尼组中，最常报告的≥3级TRAEs包括高血压（12.0%）、γ-谷氨酰转移酶升高（5.0%）和低钠血症（5.0%）；而EGFR-TKIs组中，皮肤干燥、甲沟炎和食欲下降的发生率均为8.0%。EGFR-TKIs联合安罗替尼组有12例（12.0%）患者发生严重不良事件（SAEs），EGFR-TKIs组有6例（12.0%）患者发生SAEs。EGFR-TKIs联合安罗替尼组有23例（23.0%）患者因TRAEs导致剂量减少，EGFR-TKIs组有4例（8.0%）患者因TRAEs导致剂量减少。EGFR-TKIs联合安罗替尼组中有25例患者（25.0%）因TRAEs导致治疗中断，EGFR-TKIs组中有10例（20.0%），详见表2。

表2 安全性分析人群中任一组至少10%的患者发生的与治疗相关的不良事件

研究结论

该研究表明，在第三代EGFR-TKIs治疗时出现缓慢/局部/寡进展后，安罗替尼联合原EGFR-TKIs治疗方案具有显著的临床疗效及可耐受的安全性，进一步增加了关于安罗替尼作为患者接受一线EGFR-TKIs治疗期间出现缓慢/局部/寡进展后有效治疗选择的证据。

参考文献

[1] Zhou F, Zhuo M, Wang H, Yang N, Li J, Jin S, et al. Anlotinib added to third generation EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy for advanced NSCLC patients with oligoprogression: a retrospective study (ALTERL058). Front Pharmacol. 2025;16:1686364. doi:10.3389/fphar.2025.1686364.

* 本资料为专业医学资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考，非广告用途；任何处方请参考产品最新详细处方资料

审校：杜一鸣、张晟瑞、朱恂、徐欣、殷亚婷

美编：殷亚婷