BRAF V600E是甲状腺癌中最常见的癌基因，与甲状腺乳头状癌（PTC）的侵袭性密切相关。本研究回顾性分析了237例行DLCT检查及BRAF V600E突变检测的PTC患者，旨在探讨动脉强化分数（AEF）和双层探测器光谱计算机断层扫描（DLCT）参数预测PTC中BRAFV600E突变的有效性。研究发现，AEF+DLCT+HT的列线图在术前预测PTC患者BRAF V600E突变方面表现出令人满意的效果。
甲状腺乳头状癌BRAF V600E突变的无创评估：动脉强化分数与双层光谱CT的应用价值
甲状腺癌是全球最常见的内分泌肿瘤。PTC是最常见的亚型，约占所有甲状腺癌的80%。然而，具有侵袭性特征（如侵袭性变异、区域转移、甲状腺外侵犯和远处转移）的PTC往往预后不良。B型Raf激酶（BRAF）是人类癌症中的一种癌基因。BRAF V600E突变会导致恶性转化及分化能力的潜在丧失。既往研究表明，BRAF V600E突变是一个预后标志物，与较高的TNM分期、包膜外侵犯及PTC颈部淋巴结（LN）转移相关。此外，源自患者的BRAF V600E突变PTC类器官显示出对基于BRAF抑制剂联合治疗的药物反应。2015年美国甲状腺协会指南也将BRAF V600E突变列为风险分层因素。因此，术前检测BRAF V600E突变对于PTC患者制定合适的手术方案和综合治疗选择至关重要。
目前，超声（US）是评估甲状腺结节的首选工具。然而，超声依赖于操作者的经验，且在面对广泛分布的颈部淋巴结病变时存在局限性，难以充分显示可能的颈部结节（甲状腺球蛋白高但超声结果阴性）及纵隔转移。相比之下，CT在检测颈部中央区、纵隔及气管后方的转移方面具有优势。此外，CT可以通过充分的术前定位提供明确的手术计划。因此，CT扫描越来越多地用于甲状腺结节的术前评估。
本研究聚焦于两项先进的CT衍生技术：动脉强化分数（AEF）和双层探测器光谱CT（DLCT），以满足无创预测BRAF V600E突变的需求。AEF定义为CT检查中动脉期绝对强化值与静脉期绝对强化值的比率。它与肿瘤灌注相关，并在诊断PTC颈部淋巴结转移和评估肝脏疾病治疗效果方面显示出潜在价值。既往研究报道，BRAF V600E突变的结直肠癌组织中微血管密度较高，未分化甲状腺癌（ATC）中血管生成因子的蛋白水平也较高。因此，研究者假设BRAF V600E突变型PTC的血流动力学特征可能与野生型BRAF PTC不同，而AEF可能区分这种差异。双能CT（DECT）是一种新型CT技术，可产生多种定量参数，如虚拟单能图像（VMI）、碘浓度（IC）、有效原子序数（Zeff）等。DECT衍生的能量参数可以提高肿瘤的显著性，区分恶性组织与正常或炎症组织，并术前预测癌症的早期复发。DLCT通过两个预定义的探测器层将单束X射线同时分解为高能和低能成分，这是DLCT双能技术的基础。既往研究表明，DLCT的定量参数或其组合对甲状腺结节及颈部淋巴结转移，甚至微小结节具有鉴别诊断价值。
目前尚无发表的研究利用AEF结合双能CT预测PTC中的BRAF V600E突变。因此，本研究评估了AEF和DLCT在预测PTC BRAF V600E突变中的潜在益处，并构建了一个综合的术前列线图以预测BRAFV600E基因状态，旨在为个体化治疗决策提供信息。
研究设计与统计学策略
本回顾性研究在重庆市人民医院进行，并获得机构伦理委员会批准。
患者选择
回顾性分析了2022年2月至2022年7月期间经病理证实为PTC且进行了BRAF V600E检测的连续患者。纳入标准：（1）术后病理证实为PTC；（2）通过手术或细针穿刺（FNA）检测到BRAF V600E突变；（3）甲状腺切除术前行DLCT扫描。排除标准：（1）病灶直径小于5 mm；（2）缺乏血常规或肝功能检测数据；（3）图像质量差，有伪影干扰。最终共纳入237例患者。
DLCT图像采集
所有患者均使用IQon光谱CT扫描仪采集平扫及增强颈部图像。对比剂使用碘克沙醇（320 mgI/mL），注射流速为3.5 mL/s，剂量1.5 mL/kg。扫描范围从颅底至主动脉弓。采用团注追踪技术触发增强扫描。
AEF及DLCT参数测量
AEF计算公式为：
AEF=ICa/ICvAEF=ICa/ICv，其中ICa和ICv分别代表动脉期和静脉期图像上的碘浓度值。
DLCT定量参数包括：动脉期的碘浓度（IC）、标准化碘浓度（NIC）、有效原子序数（Zeff）、光谱HU曲线斜率（λHU），以及静脉期碘浓度（ICv）。
图像分析在光谱后处理工作站上进行。由一位具有10年头颈部放射学经验的高级放射科医师在不知晓临床信息的情况下进行测量。在病灶最大实性部分勾画感兴趣区（ROI），避开坏死、钙化和囊性区域，同时在同层颈总动脉中央放置ROI以计算NIC。每个参数测量三次取平均值。同时记录PTC的CT影像特征（直径、数量、位置、钙化情况）。
BRAF V600E突变检测及临床信息收集
从原发PTC组织中提取基因组DNA，对BRAF基因的外显子15进行测序。收集基线临床数据，包括性别、年龄、结节性甲状腺肿、桥本甲状腺炎（HT）及炎症标志物（NLR、SIRI、PNI）。
统计分析与模型构建
使用SPSS和R软件进行统计分析。通过单因素分析筛选差异显著的参数，随后进行多因素Logistic回归分析。利用训练集构建不同变量组合的预测模型，并在验证集中进行验证。使用ROC曲线及AUC评估模型诊断效能。构建列线图，并采用校准曲线和决策曲线分析（DCA）评估其性能。P值小于0.05认为差异有统计学意义。
超越单一指标：基于AEF、DLCT与临床特征的综合模型精准预测PTC BRAF突变
患者特征
纳入患者中，女性194例，男性43例，平均年龄42.80岁。本研究中HT的比例为38.8%（92/237）。单侧多发病灶占11.0%，双侧多发病灶占21.1%。PTC病灶直径为10.58 ± 5.31 mm。BRAF V600E突变率为78.9%（187/237）。
AEF与DLCT参数比较
单因素分析显示，动脉期的λHU、NIC、Zeff，静脉期的IC以及AEF在突变组与野生组之间存在统计学差异（p < 0.05）。野生组中HT和钙化的比例高于突变组（p < 0.05）。
不同组合预测模型的构建与验证
基于不同变量组合构建了预测模型。多因素Logistic回归分析筛选出NIC、ICa、ICv和Zeff用于构建DLCT模型。AEF+DLCT模型包含AEF、NIC、ICv和Zeff。DLCT+HT模型包含NIC、ICa、ICv和HT。
在纳入所有变量进行回归分析后，最终的综合模型由AEF、NIC和HT组成。在所有模型中，综合模型在验证队列中表现出稳定的有效性和最高的AUC，训练队列AUC为0.896（95% CI, 0.833–0.959），验证队列AUC为0.853。DLCT与HT的组合在训练队列（AUC 0.901）和验证队列（AUC 0.801）中也显示出良好的效能。
列线图的构建与评估
基于综合模型（AEF+NIC+HT）构建了列线图。校准曲线显示预测结果与实际观察结果高度一致。DCA表明，在所有阈值概率下，该模型比“全干预”或“无干预”策略具有更大的净获益。
研究点评与结论
本研究利用不同情况下的可用变量，建立并验证了多种PTC BRAF V600E突变的术前预测模型。在这些模型中，由AEF、NIC和HT组成的综合模型在训练和验证队列中均表现出良好且稳定的性能。这三个变量易于放射科医生和临床医生测量或获取，表明该模型在临床实践中具有可操作性。这是首次开发基于AEF-DLCT的模型用于预测PTC中的BRAF V600E突变。
双能CT衍生的IC反映了被测组织的血液供应和细胞碘摄取情况。AEF是动脉期和静脉期IC的比值。关于血液供应，既往研究揭示了AEF与灌注指数之间的相关性，且两者均与肿瘤血管的组织学发现相关。在现有研究中，AEF主要基于肿瘤动脉输入的增加，用于诊断肝脏疾病并预测其治疗反应。虽然BRAF V600E突变促进了肌外皮细胞瘤的血管生成，且BRAF V600E突变的结直肠癌中微血管密度也较高，但关于BRAF V600E突变甲状腺癌的血管生成研究结论并不一致。Husain等人报道BRAF V600E-ATC中微血管内皮细胞富集，而Durante等人则证明BRAFV600E突变甲状腺细胞系中促血管生成分子减少。在本研究中，BRAFV600E突变型PTC的AEF值高于野生型BRAF病变。动脉输入的增加或静脉供应的减少，甚至某种程度上两者兼有，促成了这一结果。需要更多的基础研究来探索BRAF V600E突变PTC的微环境。
NIC在研究中被广泛使用，以最小化个体循环引起的差异。碘的摄取能力依赖于甲状腺细胞的碘代谢系统。细胞膜上的钠/碘转运体（NIS）将碘化物从血流转运至甲状腺细胞内。既往文章显示，BRAF V600E突变与PTC中TPO、NIS和甲状腺球蛋白的表达降低相关。甲状腺细胞中BRAF V600E的表达导致一些碘代谢基因沉默。因此，上述BRAF突变的分子机制可能解释了携带BRAF V600E突变的患者NIC较低的原因。
HT属于自身免疫性炎症，成人患病率为7.5%–11.4%。HT甲状腺中单核细胞浸润和纤维化逐渐取代正常组织。一项包含39项原始研究的荟萃分析显示，合并HT的PTC患者BRAF V600E突变、淋巴结转移和复发的发生率较低，这表明HT可能是PTC预后的潜在保护因素。关于HT与PTC中BRAF V600E突变的关系，一些研究发现HT与BRAF V600E突变呈负相关，这与本研究结果一致。HT与PTC中BRAF V600E突变之间关系的机制尚不清楚，需要进一步调查来解释。
本研究存在一些局限性。首先，这是一项单中心回顾性分析，样本量相对较小。需要外部多中心验证队列来进一步验证模型的性能。其次，本研究未探讨预测模型中AEF、NIC和HT这三个术前变量与PTC中BRAF V600E突变相关的病理生理或分子机制。第三，该研究忽略了DLCT检查前进行的FNA对定量参数的影响。穿刺改变了组织的初始分布，可能导致明显的水肿和出血，进而影响CT值和碘浓度。第四，本研究仅纳入了临床医生和住院医师易于识别的影像特征，如钙化、大小、CT值。如果将影像组学或机器学习结合到本研究的列线图中，可能会实现更好的预测效率。最后，本研究中的AEF是使用动脉期IC与静脉期IC的比率计算的，而非最初引入AEF时所用的衰减增量比率。但这两种方法生成的AEF已被证明具有良好的相关性，并在PTC颈部淋巴结转移的诊断中表现出相当的性能。
综上，本研究提出了一种基于AEF-DLCT的术前预测模型，该模型包含AEF、NIC和HT三个无创获取的变量，可协助临床医生制定个体化治疗方案。
Bi Zhou, et al. Arterial Enhancement Fraction-Spectral CT-Based Model as Part of Prediction Model in BRAFV600E-Positive Papillary Thyroid Carcinoma.iagnostics (Basel). 2025 Nov 6;15(21):2817.
审批码TAC0057679-118942，有效期为2025-12-02至2026-12-01，资料过期，视同作废
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