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迈向无治疗缓解：CML治疗中TKI停药标准的深度解析

12月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性粒细胞白血病（CML）是一种起源于骨髓多能造血干细胞的恶性克隆性疾病，以费城染色体（Ph染色体）和BCR-ABL融合基因为特征。自21世纪初，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世，显著改变了CML的治疗格局。TKI通过靶向性抑制BCR-ABL1蛋白的激酶活性，高效阻断下游信号通路，从而实现了对白血病细胞克隆的持久抑制。这一重要突破将CML逐渐转变为一种可长期管理的慢性疾病。

随着治疗深度的不断拓展，对于部分长期接受TKI治疗并获得持续深度分子学缓解（DMR）的CML患者，开始探索其停用TKI的可行性，即尝试实现“无治疗缓解”（TFR）。TFR不仅能帮助CML患者摆脱终身服药带来的经济负担、药物相关不良反应以及对生活质量的影响，更代表了CML治疗的终极目标——“功能性治愈”。然而，TFR的尝试并非毫无风险，部分患者在停药后会出现分子学复发，需重新启动治疗。因此，如何精准筛选出适合停药的优势CML患者，制定严谨、安全的停药标准及后续监测策略，成为全球血液学界关注的焦点。【肿瘤资讯】旨在整合分析近年来包括中国临床肿瘤学会（CSCO）、美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲白血病网（ELN）及中国相关诊疗指南在内的多项权威指导原则，对CML患者TKI停药标准进行深度解析，为临床实践提供参考。

TKI停药的基石：必要条件的共识与考量

目前，全球各大权威指南均明确，任何CML患者尝试TFR前，必须满足一系列严格的“必要条件”，这是确保停药安全、将复发风险降至最低的根本前提。这些条件构成了TFR决策的基石，缺一不可。

首先，CML患者的疾病状态必须是CML慢性期，且既往无加速期或急变期病史。进入过进展期的CML患者，其疾病生物学行为更为复杂，恶性程度更高，即使经过治疗后临床指标恢复至慢性期水平，其内在的复发风险依然显著高于初诊即为慢性期的患者，因此不被视为TFR的候选人。

其次，高质量、标准化的分子学监测是TKI停药全过程的“生命线”。所有指南均强调，开展TFR的医疗机构必须具备可靠的、遵循国际标准（IS）的实时定量聚合酶链反应（RQ-PCR）检测能力。实验室不仅需要确保检测结果的准确性、稳定性和可重复性，更需能够快速回报结果。例如，NCCN指南明确要求检测灵敏度至少达到MR4.5（BCR-ABL1 IS ≤0.0032%），并且能在2周内提供结果，以便临床医生能及时、精确地判断患者的分子学状态，尤其是在停药后出现复发迹象时，能够迅速启动干预。

第三，充足的TKI治疗时长与稳定的深度缓解是实现TFR的先决条件。多数指南均要求CML患者接受TKI治疗至少3年。而足够长的治疗时间是最大限度清除CML患者体内微小残留病、诱导并重建免疫系统对白血病细胞监视功能的前提。同时，CSCO与NCCN指南还强调在CML患者达到深度分子学缓解后，需要有一段稳定的持续缓解期，这证明了疾病控制的持久性。

第四，CML患者的充分理解、知情同意与严格依从是TFR成功实施的人文基础。CACA指南特别强调，医患之间必须就TFR的潜在获益与风险进行全面、深入地沟通。CML患者必须完全理解并能承诺，一旦停药，将严格遵守后续的密集监测计划。此外，CSCO等中国相关指南明确要求患者年龄需≥18岁，并建议在经验丰富的临床医师指导下进行TFR尝试，以确保整个过程的专业性和安全性。

精准筛选优势人群：最低与最佳条件的层级化标准

在满足上述“必要条件”的基础上，为了进一步提高TFR的成功率、降低复发风险，CACA、CSCO及ELN等权威指南引入了“最低条件”和“最佳条件”的层级化概念。这一精细化的分层策略，旨在从满足基本安全要求的患者群体中，进一步筛选出停药后最有可能获得长期缓解的“优势人群”。

“最低条件”通常被视为尝试TFR的“入门门槛”，其核心在于对治疗史、分子遗传学特征、治疗时长和缓解深度的综合要求。具体而言，指南普遍推荐一线TKI治疗或仅因不耐受而更换为二线TKI的患者，且CACA、CSCO及其他中国指南均明确指出既往无TKI耐药或治疗失败史是关键，因为这可能预示着白血病细胞具有更强的生存和增殖能力。同时，CML患者应具有典型的e13a2或e14a2 BCR-ABL1转录本；对于非典型转录本，因其定量检测的标准化和预后数据不足，ELN指南补充建议需在具有高标准定量能力的实验室中进行监测。此外，相较于必要条件，最低条件要求更长的治疗时间，通常为TKI治疗>5年（或二代TKI>4年）。而作为核心量化指标，患者需要达到持续至少2年的DMR。对此，NCCN指南明确为MR4（BCR-ABL1 IS ≤0.01%），而CSCO指南则给出了更具体的操作化定义：“连续4次检测，每次检测时间间隔3个月”，以确保缓解状态的稳定性。

在“最低条件”之上，“最佳条件”则为追求最高TFR成功率设定了“理想标准”。满足最佳条件的CML患者，其长期维持无治疗缓解的可能性被认为是最大的。CACA、CSCO及ELN指南对此定义较为统一，主要聚焦于更长的治疗和/或更深的缓解持续时间，即TKI治疗>5年，MR4持续时间>3年，MR4.5（BCR-ABL1 IS ≤0.0032%）持续时间>2年。

指南间的异同：细节差异与临床实践的启示

尽管全球各大指南在TKI停药的核心原则上高度一致，但在分类体系、具体标准和推荐细节上仍存在一些值得关注的差异，这些差异反映了不同地区临床实践经验的侧重以及证据演变的阶段性。

首先，在停药标准的体系构建上，NCCN指南并未采用“必要/最低/最佳”的三级分类法，而是将所有标准整合为一套统一的、严格的停药先决条件，其标准严格程度与其它指南的“最低条件”大致相当。这种体系的优点是简洁明了，便于执行。

其次，在具体细节上，对于患者沟通与管理，CACA指南将“患者充分理解TFR风险及获益并推动TFR”列为必要条件，ELN指南在最低条件中也推荐对有动机的患者进行“结构化的沟通”，这凸显了对患者作为决策主体的尊重和医患共同决策模式的重视。

在临床经验方面，慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南（2020年版）指南明确提出，TFR尝试应“在有经验的临床医师的指导下进行”，强调了临床经验在处理复杂个体化决策中的重要价值。

在重启治疗策略方面，NCCN和ELN指南不仅定义了停药标准，还特别对停药后失去主要分子学缓解（MMR; BCR-ABL1 IS ≤0.1%）的患者如何重启治疗及后续监测策略给出了详细建议，例如要求在失去MMR后4周内迅速恢复TKI治疗，并进行密集的后续监测，这为临床处理分子学复发提供了清晰的路线图。

最后，在停药后的监测频率上，各大指南给出了具体且高度相似的推荐方案，形成了行业共识，停药后前6个月为复发高风险期，需进行最密集的监测，通常为每月1次；第7至12个月，频率可适当放宽至每2个月1次；1年以后，若患者的病情持续稳定，则可延长至每3个月1次，并建议长期坚持。

结论

TKI停药，即实现无治疗缓解，是CML治疗领域继靶向治疗之后的又一重大进步，其标志着CML的治疗目标正从单纯的疾病控制，向着“功能性治愈”的更高层次迈进。当前，全球各大权威指南已为临床实践提供了相对成熟和统一的TKI停药标准框架。这核心在于，以严格的必要条件作为安全基石，通过层级化的最低与最佳条件筛选优势人群，并在停药后实施严密、规范的分子学监测，以及时发现和干预分子学复发。

临床医生在进行TFR决策时，应综合评估患者的疾病特征、治疗反应、合并症、心理预期以及当地的医疗条件，进行高度个体化的风险-获益评估。随着对TKI停药后免疫重建机制、白血病干细胞动力学等更深层次生物学问题的理解，未来有望出现更精准地预测生物标志物，从而更科学地指导TFR决策，让更多CML患者安全、成功地迈向功能性治愈的终点。

参考文献

[1] 中国临床肿瘤学会. CSCO恶性血液病诊疗指南2025[M].
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审批码ASC0057540-118749，有效期为2025-11-28至2026-11-27，资料过期，视同作废

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