近期，由中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授、湖南省肿瘤医院王静教授和山东省肿瘤医院李庆水教授共同作为一作、中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授和李宁教授为共同通讯作者的FZOCUS-1研究的结果全文正式发表于“超顶级”医学期刊《临床医师癌症杂志》（CA: A Cancer Journal for Clinicians）（影响因子 232.4分）。
该研究此前于ESMO年会上已进行汇报，引起了广泛关注。【肿瘤资讯】在此对全文进行整理，以飨读者。
从标准疗法到“更优”选择：卵巢癌维持治疗的演变与 FZOCUS-1 试验的构想
卵巢癌（OC）是致死率最高的妇科恶性肿瘤，2020 年占全球癌症死亡人数的 4.7%。约 70% 的上皮性 OC 患者确诊时已处于晚期。晚期 OC 患者的标准治疗包括含铂化疗（PBC）联合肿瘤细胞减灭术。对于在一线治疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者，可进行维持治疗，旨在延长无进展生存期（PFS）并可能延长总生存期（OS）。
维持治疗方案通常包括 PARP 抑制剂、贝伐珠单抗（如果 PBC 中使用了贝伐珠单抗），或两者的联合。维持治疗的选择需考虑患者的 BRCA1/2 突变状态和 HRD 状态。BRCA1/2 突变或 HRD 患者可采用 PARP 抑制剂单药或 PARP 抑制剂联合贝伐珠单抗作为一线维持治疗。其联合治疗的使用主要基于 PAOLA-1 试验（奥拉帕利联合贝伐珠单抗对比贝伐珠单抗单药）和单臂 OVARIO 试验（尼拉帕利联合贝伐珠单抗）的阳性结果。然而，迄今为止，尚无前瞻性数据比较 PARP 抑制剂联合贝伐珠单抗或其他抗血管生成药物与 PARP 抑制剂单药的疗效。FZOCUS-1 是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期试验，旨在比较氟唑帕利联合阿帕替尼对比氟唑帕利单药或安慰剂作为新诊断晚期 OC 患者一线维持治疗的疗效和安全性。
氟唑帕利是一种新型、强效、口服 PARP 抑制剂，已在中国获批用于铂敏感、胚系 BRCA1/2 突变复发性 OC 的治疗及铂敏感复发性 OC 二线及以上化疗后的维持治疗。在 FZOCUS-2 试验中，氟唑帕利作为铂敏感复发性 OC 的维持治疗，无论胚系 BRCA1/2 突变状态如何，均显著改善了中位 PFS（12.9 个月 vs. 5.5 个月；HR 0.25）。
阿帕替尼是一种口服 VEGFR-2 抑制剂，已在中国获批用于多种晚期癌症的治疗。早期临床试验显示，氟唑帕利联合阿帕替尼在铂敏感 OC 中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性（ORR 80%，中位 PFS 12.1 个月）。该研究还揭示了两者间的药物相互作用，导致 FZOCUS-1 试验中联合治疗组氟唑帕利的剂量减少（单药 150 mg vs. 联合 100 mg）。
本研究选择阿帕替尼联合而非贝伐珠单抗的原因之一是两者均为口服药，双口服给药比静脉注射贝伐珠单抗更方便。此外，虽然尚无直接比较研究，但在多项临床背景下，含阿帕替尼方案显示的疗效与贝伐珠单抗相当。
FZOCUS-1 期中分析显示主要终点达到，氟唑帕利联合阿帕替尼或单药均显著延长 PFS。基于此，氟唑帕利在中国获批用于晚期 OC 一线维持治疗。本文报告中位随访 40 个月后的最终分析结果。
FZOCUS-1 试验设计流程全解析
研究人群：
纳入 18-75 岁新诊断的 FIGO III 或 IV 期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者。
患者需已接受初次肿瘤细胞减灭术或新辅助治疗及中间型肿瘤细胞减灭术，完成 6-9 周期含铂化疗并达到 CR 或 PR。
ECOG 评分 0-1 分，器官功能良好。
允许一线化疗期间使用贝伐珠单抗，但不作为维持治疗。
关键排除标准：既往 PARP 抑制剂或阿帕替尼治疗史、未治疗的中枢神经系统转移、未控制的心脏病或高血压、随机前 4 周内发生 ≥2 级出血等。
研究设计与干预：
本研究在中国57个中心开展，分为两个阶段：第1阶段为安全性导入期，第2阶段为随机、双盲、安慰剂对照确证性研究。
患者在一线化疗结束后12周内，按 2:2:1 的比例随机分配至以下三组：
1.联合治疗组： 氟唑帕利 (100 mg, bid) + 阿帕替尼 (375 mg, qd)
2.单药治疗组： 氟唑帕利 (150 mg, bid) + 安慰剂
3.安慰剂对照组： 双安慰剂
治疗周期： 持续治疗直至疾病进展、毒性不可耐受，或治疗满2年（若无影像学疾病证据且CA-125正常）。研究期间不允许交叉给药。
分层因素：胚系 BRCA1/2 突变状态（有 vs. 无）、初次治疗反应（R0 切除且 CR vs. R1 切除且 CR vs. PR）。
治疗持续至疾病进展、毒性不可耐受或最长 2 年（若无影像学疾病证据且 CA-125 正常）。不允许交叉给药。
终点：
主要终点：BIRC 评估的总体人群和胚系 BRCA1/2 突变亚组的 PFS。
次要终点：研究者评估的 PFS、OS、ORR、至进展时间、PFS-2、无化疗间期、安全性及患者报告结局（PROs）。探索性分析包括 PFS 与 HRD 状态的关系。
评估频率：
影像学： 前30个周期每12周一次，之后每24周一次。
肿瘤标志物： 每3个周期检测一次CA-125。
生物标志物： 筛选期采集样本检测 BRCA1/2 及 HRD 状态（阳性定义：HRD评分≥42 或 存在 BRCA1/2 突变）。
统计分析：
样本量计算基于 log-rank 检验检测优效性，主要关注 BRCA1/2 突变亚组和总体人群的 PFS。
疗效分析集为意向性治疗（ITT）人群，安全性分析集为实际治疗人群。
使用 Kaplan-Meier 法估计 PFS，分层 Cox 模型估计 HR。
本次最终分析数据截止日期为 2024 年 11 月 1 日。
关键数据发布：联合治疗 vs 单药治疗的优劣势分析
患者基线特征：
研究共纳入 674 例患者（意向治疗人群，ITT），按 2:2:1 随机分配至联合组（N=269）、单药组（N=269）及安慰剂组（N=136）。
基线特征组间均衡，中位年龄 54 岁。生物标志物分布显示，胚系 BRCA1/2 突变携带者占 31.5%，HRD 阳性人群占比 72.1%，HRD 阴性/HRP 人群占比 17.5%。
疗效：
PFS（主要终点）：
无论采用单药还是联合方案，氟唑帕利均显著改善了患者预后：
1.联合组 vs. 安慰剂：26.9 个月 vs. 11.1 个月（HR 0.57，p < .0001）。
2.单药组 vs. 安慰剂：29.9 个月 vs. 11.1 个月（HR 0.58，p < .0001）。
OS（次要终点）：
截至本次分析，OS 数据尚未成熟，中位 OS 均未达到。36 个月生存率在三组间表现相似（联合组 78.9% vs. 单药组 77.0% vs. 安慰剂组 76.6%）。
亚组分析：
无论种系 BRCA1/2 突变状态如何，两组治疗均显示获益。联合组 vs. 单药组总体人群无额外获益（HR 1.04）。
根据HRD/HRP状态分层，结果发现：
1.HRD 阳性人群（含 BRCA 突变）：无额外获益（34.1 个月 vs. 35.8 个月；HR 1.09）。
2.HRP 人群：观察到联合治疗获益趋势（16.6 个月 vs. 11.0 个月；HR 0.73，95% CI 0.45–1.19）。
安全性：
≥3 级治疗相关不良事件（TRAE）发生率：联合组 48.7%，单药组 45.7%，安慰剂组 7.4%。
常见 ≥3 级 TRAE：贫血、高血压、中性粒细胞减少。
联合组高血压发生率高于单药组（10.4% vs. 0.4%）。
因 TRAE 导致停药率：联合组 14.5%，单药组 1.1%。
FZOCUS-1 的临床启示：精准医疗下的维持治疗策略选择需根据同源重组修复状态分层
FZOCUS-1 试验比较了氟唑帕利联合或不联合阿帕替尼一线维持治疗晚期 OC 的疗效。结果显示，与安慰剂相比，氟唑帕利单药显著延长了 BRCA 突变及野生型亚组的 PFS，这与其他 PARP 抑制剂单药研究结果一致。
本研究首次比较了 PARP 抑制剂联合抗血管生成药物与 PARP 抑制剂单药在一线维持治疗中的疗效。结果表明，在 HRD 人群（含 BRCA 突变）中，联合阿帕替尼并未带来额外的 PFS 获益。这提示对于此类患者，联合方案可能并不优于单药。然而，在 HRP 亚组中，联合治疗显示出改善 PFS 的趋势（延长 5.6 个月，HR 0.73）。这可能源于抗血管生成药物通过诱导缺氧影响同源重组修复，从而恢复 HRP 肿瘤对 PARP 抑制剂的敏感性。尽管由于样本量限制（HRP 占比仅 17.5%）差异未达统计学显著，但这为预后较差的 HRP 人群提供了新的治疗思路，值得进一步探索。
安全性方面，联合组因药物相互作用调整了氟唑帕利剂量，其 ≥3 级不良事件发生率与单药组相当，但高血压和蛋白尿更常见。较高的停药率可能是联合组疗效未超越单药组的原因之一。
本研究局限性在于随访时间相对较短，OS 数据不成熟，且仅纳入中国患者。
精准分层治疗建议提炼：HRD 人群首选“单药”，HRP 人群可试“联合”
氟唑帕利单药及联合阿帕替尼作为一线维持治疗均显著改善了新诊断晚期 OC 患者的 PFS。然而，这是首个表明在 BRCA 突变或 HRD 卵巢癌患者中，PARP 抑制剂联合抗血管生成药物并不优于 PARP 抑制剂单药的研究。对于 HRP 患者，联合治疗显示出潜在获益趋势。
北京协和医学院长聘教授
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院辽宁医院副院长
中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长
CSCO妇科肿瘤专家委员会前任主任委员
中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会副主任委员
北京医学会妇科肿瘤专业委员会副主任委员
国家癌症中心中国医学科学院肿瘤医院
妇瘤科病区主任
中国临床肿瘤学会妇科肿瘤专家委员会 副主任委员
北京医学奖励基金会妇科肿瘤专家委员会 副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专委会 常委
北京医学会妇科肿瘤学分会 常委
国家卫生健康委医药卫生科技发展研究中心“医生临床科研能力提升项目”专家顾问
Lingying Wu, et al. Fuzuloparib with or without apatinib as maintenance therapy in newly diagnosed, advanced ovarian cancer (FZOCUS-1): A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. CA Cancer J Clin. 2026 Jan-Feb;76(1):e70042.
排版编辑：肿瘤资讯-Annie
苏公网安备32059002004080号
