HER2阳性乳腺癌因其侵袭性强，易复发转移的特征，一直是临床治疗的难点。对于晚期患者，在多线治疗后常面临方案有限与耐药的双重困境，如何突破生存瓶颈成为关键挑战。本期分享一例HR-/HER2+晚期乳腺癌患者，术后仅2年余即出现多发转移。面对二线治疗进展且伴有PIK3CA突变的复杂情况，临床团队采用“口服长春瑞滨软胶囊节拍化疗+双靶+依维莫司”的四药联合方案，成功克服耐药，实现了持续的疾病控制，且患者耐受性良好，为难治性HER2阳性乳腺癌的后线治疗提供了新的思路。
特邀嘉宾
病例分享专家
医学博士
天津市肿瘤医院 乳腺肿瘤内科
主要从事乳腺癌的内科诊治及基础、临床研究。
天津市抗癌协会 会员
天津市药理学会肿瘤药理专委会 秘书
北京癌症防治学会乳腺癌青年委员会 委员
天津市医疗健康学会第一届肿瘤专业委员会 委员
病例点评专家
医学博士 硕导
天津医科大学肿瘤医院 乳腺肿瘤内科
中国抗癌协会乳腺癌专委会 青委
中国抗癌协会国际医疗交流专委会 青委
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会 委员
中国医师协会肿瘤分会乳腺专委会 青委
天津市抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会 委员
天津市抗癌协会多原发和原发灶不明肿瘤专委会 秘书
《中国肿瘤临床》杂志审稿人；《乳腺肿瘤内科手册》编者
主持并参与多项国家自然基金课题，发表多篇SCI论文
病例介绍
基本信息
患者：女性，初诊年龄56岁。
现病史：患者于2017年4月因“左乳肿物1周”首次就诊，诊断为左乳腺癌，于当地医院行左乳癌保乳术+左腋下前哨淋巴结活检术，术后行辅助放化疗。2019年9月，患者于当地医院复查发现胸腔积液，遂转我院继续治疗。
既往史：脂肪肝
家族史：外公患食管癌，否认其他肿瘤家族史。无吸烟史。
查体：左乳头内陷，于左乳内上乳头旁可触及一肿物，4.0*3.0cm大小，质硬，边界欠清。
治疗过程
手术：2017年4月，当地医院行左乳癌保乳术+左腋下前哨淋巴结活检术
术后病理：我院病例会诊示肿物3.5*2.0*2.1cm，乳腺浸润性导管癌，非特殊型，组织学Ⅱ级，癌组织累及脂肪，间质内浸润淋巴细胞约占30%；保乳手术标本周断端：5号位石蜡深切后见小灶性导管内癌，6号位石蜡深切后见灶性导管内癌，其余断端及基底未见明确癌组织；区域淋巴结："前哨”1/1；"腋窝”1/18；
分期：T2N1aM0 ⅡB期
免疫组化：ER（<1%），PR（<1%），C-erbB-2（2+），FISH+，Ki67（50%），P53（50%）
临床诊断：左乳浸润性导管癌（pT2N1aM0 ⅡB期，HR-/HER2+）
术后辅助治疗
治疗方案：2017年5月-2017年11月，当地医院予AC-TH方案辅助化疗，4个周期。同时使用曲妥珠单抗首剂8mg/kg，之后6mg /kg，共1年。
术后放疗：2017年12月-2018年1月，予左乳切线野放疗t46Gy/23F，瘤床局部加量DT14Gy/7F；锁上野放疗DT50Gy/25F。
复发转移
2019年9月，患者于当地医院复查发现胸腔积液，遂转我院继续治疗。我院PET-CT 示患者首发转移肝、多发骨、淋巴结、胸膜转移胸腔积液。
更新诊断为：左乳癌术后 浸润性导管癌（HR-/HER2+）pT2N1aM0ⅡB期（初始术后分期）；肝、多发骨、淋巴结、胸膜转移，胸腔积液 Ⅳ期
无病生存期：2年5个月
一线治疗
治疗方案：2019年9月-2020年3月，予多西他赛160mg, IV+曲妥珠单抗（首剂8mg/kg，之后6mg/kg）+帕妥珠单抗（首剂840mg，之后420mg）治疗8周期。2020.3-2020.6 予曲妥珠单抗+帕妥珠单抗维持治疗。
疗效评估：疾病稳定（SD），PFS1为7个月。
疾病进展：2020年6月，颈、胸部CT显示，双肺多发结节，考虑转移；上腹部强化MRI显示未见明显变化。
二线治疗
治疗方案：2020年6月-2021年1月，予口服吡咯替尼400mg qd po+卡培他滨 1000mg/m2 bid d1-14
疗效评估：SD，PFS2为7个月
不良反应：包含1-2级腹泻、1-2级恶心、1-2级厌食、1-2级消化不良、1-2级呕吐、1级手足综合征，痔疮间断出现。间断服用洛派丁胺可缓解腹泻。痔疮膏对症治疗。不良反应可耐受，未行药物减量。
疾病进展：2021年1月，颈、胸部CT显示，双肺部分结节较前略增大。基因检测：伴PIK3CA突变。
三线治疗
治疗方案：2021年1月-2021年7月，予长春瑞滨软胶囊40mg po tiw1,3,5节拍化疗+依维莫司5mg qd联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗8个周期。
疗效评估：SD，PFS3为6个月。
疾病进展：2021年7月，颈、胸部CT显示，双肺多发结节较前略增大。
四线治疗
治疗方案：2021年7月—2022年7月，予伊尼妥单抗（首剂8mg/kg，之后6mg/kg, iv）+吡咯替尼320mg qd po+白蛋白紫杉醇400mg d1 ivd治疗。
疗效评价：SD，PFS4为12个月。
五线治疗
2022年7月复查疾病进展，双肺出现新发病灶。
治疗方案：患者入组抗HER2单抗-Tub114偶联剂Ⅱ期临床研究。
疗效评价：SD，PFS5为5个月。
专家点评
本例患者为HR-/HER2+乳腺癌，初诊为IIB期，术后2年余出现肝、骨等多发内脏转移，且Ki67高达50%，提示肿瘤增殖活跃，生物学行为恶性程度高。在经历了一线紫杉类联合双靶、二线吡咯替尼联合卡培他滨的标准治疗后，患者病情进展，且基因检测检出PIK3CA突变。既往研究表明，PIK3CA突变会导致PI3K/AKT/mTOR信号通路异常激活，从而引起对传统抗HER2治疗敏感性降低，这使得后续治疗极具挑战。
在此关键节点，三线治疗方案的选择展现出临床智慧。医疗团队采用了“口服长春瑞滨软胶囊节拍化疗+双靶（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）+依维莫司”的四药联合模式。其中，口服长春瑞滨软胶囊在这一复杂的联合方案中扮演了至关重要的“基石”角色。首先，口服长春瑞滨作为微管蛋白抑制剂，与前序使用的紫杉类及卡培他滨作用机制不同，且采用低剂量、高频次的“节拍化疗”模式，既能持续抑制肿瘤血管生成、调节免疫微环境，又显著降低了骨髓抑制等不良反应，为多药联合提供了安全性基础；其次，依维莫司作为mTOR抑制剂，精准靶向PIK3CA突变后的下游通路，有效逆转了抗HER2治疗的耐药性；最后，保留双靶治疗持续阻断细胞外的HER2信号。这一组合从“细胞外HER2阻断”、“细胞内PI3K通路抑制”到“细胞周期阻滞”形成了多方位的封锁网络。最终，该方案成功帮助患者在耐药后实现了6个月的疾病控制，且全程耐受性良好，为伴有复杂耐药机制的HER2阳性晚期乳腺癌患者提供了具有价值的临床参考。
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