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耐药不可怕！RAS突变“脉冲式”动态下，帕妥尤单抗N01如何帮助mCRC实现再挑战？

11月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在转移性结直肠癌（mCRC）的治疗中，抗 EGFR 靶向药物为 RAS 野生型患者带来了显著生存获益。然而，获得性耐药始终是临床治疗面临的关键难题。传统观点认为耐药一旦发生便不可逆，但近年研究揭示，介导耐药的 RAS 突变并非持续存在，而是呈现出独特的“脉冲式动态变化”。

这一发现不仅改变了对耐药机制的理解，也催生了新的治疗思路——抗 EGFR 再挑战策略。

本文将从机制、证据到临床实践三个层面，讨论这一策略的理论基础与临床价值，并重点分析 Panitumumab（帕妥尤单抗）生物类似药帕妥尤单抗N01在推动精准再挑战中的潜在作用。

邓薇

北京友谊医院

北京友谊医院国家消化疾病中心普外分中心主任医师副教授研究生导师
毕业于北京大学医学部，获肿瘤内科博士
中国老年保健协会消化系统疾病诊疗分会常务委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胆系肿瘤专家委员会委员
中国抗癌协会(CACA)大肠癌专委会青年委员会委员
北京医师协会肿瘤专业专家委员会青年委员会委员
北京医师协会结直肠疾病专科医师分会理事会理事
《肿瘤综合治疗电子杂志》编委
独立主持课题有国家自然科学基金、北京市自然基金等
以第一和通讯作者发表SCI论文20余篇

耐药机制的新认知：从“静态终点”到“动态消长”

抗 EGFR 获得性耐药的经典机制之一是 RAS-MAPK 通路的重新激活，其中 RAS 突变是最核心的环节。在持续的靶向治疗压力下，原本占少数的 RAS 突变克隆因不依赖 EGFR 信号而获得增长优势并逐渐成为主导，从而导致治疗失败。

过去，临床一旦检测到 RAS 突变便认为抗 EGFR 药物失效。但最新肿瘤生物学研究指出：

1）“脉冲期”：用药期间突变克隆扩增

• 抗 EGFR 药物持续施压
• RAS 野生型细胞被有效抑制
• RAS 突变克隆快速扩增
• ctDNA 检测中可稳定检出这些突变

2）“隐匿期”：停药后突变克隆下降

停用抗 EGFR 药物后，选择压力解除。部分研究显示：

• RAS 突变克隆因生长劣势而逐渐减少
• RAS 野生型克隆重新占据生长优势
• 当突变丰度下降至检测下限以下时，ctDNA 会呈现“RAS 野生型”

需要强调的是，突变并未完全消失，而是进入检测不到的“隐匿”状态。这一机制意味着：耐药并非完全不可逆，有条件、有时间窗可供重新使用抗 EGFR 药物——这就是“再挑战”策略的生物学基础。

从理论走向临床：关键研究验证再挑战可行性

基于对抗 EGFR 获得性耐药机制的重新认识，多项前瞻性研究系统验证了“再挑战”策略的可行性与临床价值。Ⅱ期 CHRONOS 研究针对既往接受抗 EGFR 治疗并发生耐药、但在当前 ctDNA 分析中呈 RAS/BRAF 野生型的 mCRC 患者，实施 Panitumumab 单药再挑战，结果显示 ORR 达 30%，中位 PFS 约 16 周。该研究首次从临床层面证实：ctDNA 可作为动态分子标志物，用于筛选在克隆演化过程中重新获得 EGFR 通路敏感性的患者，为耐药后重启抗 EGFR 治疗提供了明确依据。在此基础上，VELO 研究进一步评估了 Panitumumab 联合 TAS-102 的再挑战策略，报告中位 PFS 为 4.5 个月，提示化疗药物与抗 EGFR 单抗可能产生协同效应，从而延长疾病控制时间。两项研究共同确立了基于 ctDNA 的再挑战循证模型：即通过动态分子监测识别受益人群，再采用单药或联合方案实施再挑战，以实现更精准、机制驱动且具有可重复性的治疗路径。

帕妥尤单抗 N01：为精准再挑战提供可及性支撑

作为 Panitumumab 的生物类似药，帕妥尤单抗 N01 在结构、功能及药效学特性方面与原研药物高度一致，其上市将为抗 EGFR 再挑战策略的广泛实施提供了重要的可及性基础。一方面，生物类似药具备与原研药等效的疗效与安全性，可确保再挑战治疗路径在不同医疗环境中的稳定性与可重复性；另一方面，其更具优势的经济性有望显著降低动态 ctDNA 监测及多次抗 EGFR 再暴露的整体治疗成本，从而突破既往精准治疗在资源受限地区的使用瓶颈，促进“ctDNA 动态评估—敏感人群识别—再挑战治疗”这一机制驱动的精准策略得以常规化、规模化应用。由此，帕妥尤单抗 N01 不仅扩展了临床可选的抗 EGFR 武器库，也在推动再挑战模式向更高可及性、更强可持续性的方向发展。

总结与展望

综上，RAS 突变的“脉冲式”动态特征使我们对抗 EGFR 获得性耐药的理解从静态、不可逆的终点事件，转变为可随治疗压力变化而波动的克隆演化过程，为再挑战策略奠定了生物学基础。CHRONOS 与 VELO 等前瞻性研究进一步以临床证据证实，通过 ctDNA 动态监测识别 RAS 状态回归野生型的患者，可实现抗 EGFR 单药或联合方案的再暴露并获得明确疗效，使再挑战从理论构想走向可操作的精准治疗路径。在此框架下，具备疗效一致性与经济学优势的帕妥尤单抗 N01 有望提升该策略的可及性与可持续性，推动“动态监测—精准选择—再挑战治疗”在更广泛的临床场景中常规化应用。未来，随着对克隆演化机制及耐药残余通路的进一步研究，以及更多临床数据的积累，再挑战策略有望进一步优化并成为 mCRC 治疗体系中具有重要价值的组成部分。

责任编辑：肿瘤资讯-古木
排版编辑：肿瘤资讯-jyy