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魏小磊教授：泽布替尼真实世界数据解读——高龄高危WM人群中的缓解表现与生存获益

2025年11月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

作为一种迄今仍难以治愈的惰性B细胞淋巴瘤，华氏巨球蛋白血症（简称WM）的治疗目标近年不断上移：从缓解症状、维持血象，转向争取更深层次的疾病控制。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的普及是这一转变的主要推动力，其中新一代药物泽布替尼在既往前瞻性研究中显示出稳定的抗肿瘤活性与较好的耐受性。不过，注册研究的入组条件相对严格，日常诊疗中患者的年龄构成、合并症与既往治疗史要复杂得多，泽布替尼在常规临床环境下究竟表现如何，仍有赖真实世界证据加以补充。
围绕这一问题，一项多中心回顾性分析对泽布替尼治疗WM的疗效与安全性作了系统考察[1]。【肿瘤资讯】就此项研究邀约魏小磊教授（南方医科大学南方医院）作系统解读与专业点评，具体如下。

需要说明的是，注册研究与日常诊疗之间的差距，在WM这类少见病中体现得格外明显。前瞻性试验为了让观察指标具备可解释性，通常会对入组对象设定若干条件：年龄上限、体能状态评分、肝肾功能与血细胞计数的下限，以及既往接受治疗的线数范围，部分方案还会把近期发生过心血管事件或长期使用抗凝药物的人群排除在外。被这些条件挡在门外的，恰好是门诊中数量不少的一部分患者——八十岁以上、脏器储备有限，或者已经辗转多种方案、骨髓功能明显受损者。回顾性登记不设这类门槛，其人群构成更贴近实际的就诊结构，因而能够回答一个前瞻性试验难以覆盖的问题：当用药对象不再经过筛选，药物的缓解表现与耐受情况究竟会出现怎样的变化。

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真实诊疗场景下的13例WM：

谁在用药，缓解如何

该研究采用多中心回顾性设计，累计纳入13例WM患者，其中复发/难治性（R/R）者12例，初治（TN）者1例。人群明显偏向高龄与高危：中位年龄71岁，年龄跨度50~85岁；男性6例，占46.2%；按IPSS-WM分层，高危者达10例、占76.9%。R/R亚组既往治疗线数的中位值为1线，最多者已用过4线。全组接受泽布替尼的中位时长19.5个月，范围2.9~29.5个月。

缓解方面，12例疗效可评估的患者中，客观缓解率（ORR）为83%；按缓解层级拆分，非常好的部分缓解（VGPR）1例、部分缓解（PR）6例、微小缓解（MR）3例。截至中位随访19.6个月，仍有7例患者在继续使用泽布替尼。由研究者评估的18个月无进展生存（PFS）率为60.5%，同期总生存（OS）率为77%（图1）。

截至中位随访19.6个月，仍有7例患者在继续使用泽布替尼。由研究者评估的18个月无进展生存（PFS）率为60.5%，同期总生存（OS）率为77%（图1）。

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图1.泽布替尼治疗后的PFS与OS曲线

耐受性观察：

多数事件级别较低，因不良反应停药者2例

安全性数据显示，共8例（61%）患者报告了任意级别的不良事件（AEs），其中3例（23%）达到3~4级。因不良反应终止泽布替尼的患者为2例，原因分别是充血性心力衰竭与过度疲劳。

整体而言，这项以WM患者为对象的真实世界分析提示，泽布替尼的疗效表现良好，安全性也处在可控范围。

专家点评

魏小磊教授

南方医科大学南方医院

南方医科大学南方医院南方医院血液科，主任医师，硕士生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
中国免疫学会血液免疫专业委员会委员
广东省医学会血液学分会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
广东省免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员
广东省肿瘤康复学会血液学分会常务委员
广东省医学教育协会血液病专业委员会常务委员
目前主要从事淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床和基础研究工作

魏小磊教授：

WM的日常管理有其特殊之处：确诊时患者往往年事已高，合并症不在少数，风险分层也参差不齐。方案选择因此需要在缓解深度与治疗安全之间反复权衡，而以往的化疗或免疫化疗手段，常常难以兼顾这两端。寻找既能保证缓解质量、又便于长期维持的治疗选择，一直是该领域关注的重点。

BTKi的问世改变了这一局面。新一代药物泽布替尼通过分子结构调整提高了对靶点的选择性，在多项前瞻性研究中兼具活性与耐受性。但前瞻性研究的入组人群经过筛选，与门诊里遇到的患者并不完全重合；因此，来自常规诊疗的回顾性数据，对于判断一种药物的实际表现依然不可替代。

证据的积累方式也与疾病本身的稀有程度直接相关。WM在B细胞肿瘤中所占比例很小，一家中心即便持续随访多年，能够纳入分析的病例往往也只有十几例，很难独立支撑一次有说服力的疗效描述。多中心协作的回顾性登记，正是通过把分散在各家医院的病例汇集起来，才勉强凑出可供观察的样本规模。本研究13例的体量，放在整个血液肿瘤领域并不算大，但对该病种而言已属常见的量级，其价值不在于统计学检验的效力，而在于提供了一组来自常规诊疗、未经入组筛选的连续观察记录。理解这一点，才能判断这类数据可以支持什么样的结论，又不宜被用来支持什么样的结论。

这项多中心回顾性分析的人群结构值得留意：中位年龄71岁，76.9%属于IPSS-WM高危，绝大多数为R/R患者，可以说代表了临床上治疗难度偏大的一端。在这样的背景下，疗效可评估患者的ORR仍达到83%，且各缓解层级均有分布，说明泽布替尼的抗肿瘤活性并未因人群复杂而明显削弱。中位随访19.6个月时，18个月PFS率60.5%、OS率77%，进一步提示该药在真实条件下能够维持相对稳定的疾病控制。

安全性上的表现与既往认识一致。虽有61%的患者记录到任意级别AEs，但3~4级事件比例不高，仅2例因不良反应停药。对需要长期服药的WM患者来说，较低的严重毒性发生率直接关系到治疗能否连续进行，也会影响最终的疾病控制效果。

回顾性设计固有的短板同样应当如实说明。各中心评估疗效的时点并不统一，有的按固定周期复查，有的依临床需要临时安排，由此得到的缓解比例与生存曲线在时间轴上并非严格对齐；缓解程度由各家医院自行判读，没有经过统一的中心化复核，免疫球蛋白M（IgM）的测定方法与影像判断标准之间的差异都可能带来偏移；随访期间的失访与病历记录缺失无法回溯补齐，事件发生时间的推算因此存在不确定性。此外，实际治疗中合并使用的其他药物、根据耐受情况所做的剂量调整，乃至适应证之外的用药，都不像前瞻性试验那样受方案约束。这些因素叠加在一起，使得任何单一数字都不宜被当作精确的效应估计。

把两类证据放在一起看，它们回答的其实是不同层面的问题。前瞻性注册研究在受控条件下确认一种药物是否具备可重复的抗肿瘤活性与可接受的毒性，解决的是能不能用；回顾性登记记录的则是药物进入常规诊疗之后的实际轨迹——哪些人在用、用了多久、因为什么原因停下来、停药之后又如何处理，解决的是用起来是什么样。前者是准入与获批的依据，后者是把这一依据落到具体病人身上时的参照。对于缺少大型随机试验、患者又以高龄为主的病种，这两类信息谁也替代不了谁，制定方案时需要同时纳入考量。

把疗效与安全性放在一起看，这项研究的意义在于用真实世界数据补上了前瞻性研究之外的一块拼图：即便面对高龄、高危、既往接受过多种治疗的患者，泽布替尼依然可以带来可观的缓解比例与相对持久的生存获益，同时毒性可控。这为临床医生在个体化选择治疗方案时提供了更贴近实际情况的参考。

参考文献

[1] Gilad Itchaki, Ohad Benjamini, Mor Levi, et al. “Real-Life” Data of Zanubrutinib in Patients with Waldenström Macroglobulinemia: A Multicenter Retrospective Study. Acta Haematol 29 July 2025; 148 (4): 462–467.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally