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魏小磊教授：从持续用药迈向有限疗程——泽布替尼联合BR方案优化WM治疗路径

11月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种不可治愈的罕见惰性B细胞淋巴瘤。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）以及苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）等方案已被广泛用于WM的治疗，并在临床实践中展现出良好疗效。然而，当前WM治疗仍面临两大挑战：长期持续用药可能引发毒性累积并加重患者经济负担；同时，现有疗法在诱导深度缓解方面仍有不足，尤其是在清除微小残留病（MRD）方面效果尚不理想。

泽布替尼作为新一代BTKi，通过其分子结构的优化，展现出更精准的BTK抑制能力。探索泽布替尼联合方案是否能在有限疗程内诱导深度缓解并实现MRD阴性，成为一项具有重要临床意义的研究课题。为此，一项发表在Blood的临床研究评估了泽布替尼联合BR方案（ZBR）有限疗程治疗新诊断的有症状WM患者的疗效和安全性^[1]。【肿瘤资讯】特邀南方医科大学南方医院魏小磊教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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泽布替尼联合BR的有限疗程治疗初显成效：过半WM患者达到MRD阴性

该研究是一项Ⅱ期临床试验（NCT05979948），纳入25例新诊断的有症状WM患者。入组患者接受6个周期的ZBR方案治疗，具体该药方式如下：苯达莫司汀（70 mg/m²）于每个周期第1、2天静脉输注；利妥昔单抗（375 mg/m²）于每个周期第1天静脉输注；泽布替尼（160 mg，每日两次）口服给药，治疗最长时间为12个月。

基线特征方面，入组患者的中位年龄为63岁（范围：33~76岁），其中10例（40%）患者年龄≥65岁。基线中位血红蛋白为93 g/L（范围：48~136 g/L），中位IgM为35.9 g/L（范围：3.46-132 g/L）。

结果显示，在完成诱导治疗的14例患者中，总缓解率（ORR）、主要缓解率及深度缓解率分别为100%、92.9%和71.4%，其中2例患者达到完全缓解（CR），8例患者达到非常好的部分缓解（VGPR），3例患者达到部分缓解（PR），1例患者达到微小缓解（MR）。7例患者完成维持治疗并停药，其ORR、主要缓解率及深度缓解率分别为100%、85.7%和71.4%。值得关注的是，所有患者的中位至PR时间仅为1个月（范围：1~5个月），中位至最佳缓解时间为3个月（范围：1~7个月）。

MRD分析提供了更深层次的疗效证据。在14例完成诱导治疗的患者中，8例（57.1%）患者通过流式细胞术（FCM）检测达到MRD阴性。相较基线水平，异常淋巴细胞中位数从10%（范围：1.4~15.4%）降至0%（范围：0~0.17%）（P<0.0001），异常浆细胞中位数从0.39%（范围：0.09~4.45%）降至0%（范围：0~0.72%）（P=0.0106）。此外，骨髓活检结果显示，12例（85.7%）患者未检出肿瘤细胞。

ZBR方案对伴有大包块的患者亦有效。在9例基线伴淋巴结肿大的患者中，5例患者经治疗实现淋巴结完全缓解；4例患者基线存在大包块，中位肿瘤病灶总径积（SPD）为45.9 cm²（范围：22~48.9 cm²），治疗后中位SPD降至3.08 cm²（范围：0~4.2 cm²）。

在所有入组患者中，中位随访时间为8个月（范围：2~16个月），仅1例患者于第4疗程因脑出血死亡。最常见的不良事件（AE）为血液学毒性。≥3级AE包括中性粒细胞减少症（28%）、感染（28%）、血小板减少症（12%）、皮疹（8%）、疲劳（4.0%）和脑出血（4.0%）。所有7例结束治疗的患者均未出现IgM反跳性升高。

综上所述，ZBR有限疗程治疗方案在新诊断有症状WM患者中展现出较高的深度缓解率，安全性可控，并能有效清除肿瘤细胞及髓外病灶。

专家点评

魏小磊教授

南方医科大学南方医院

南方医科大学南方医院南方医院血液科，主任医师，硕士生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
中国免疫学会血液免疫专业委员会委员
广东省医学会血液学分会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
广东省免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员
广东省肿瘤康复学会血液学分会常务委员
广东省医学教育协会血液病专业委员会常务委员
目前主要从事淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床和基础研究工作

WM的临床管理目标近年来已发生重要转变，从既往的症状控制逐步演进为追求更深层次、更持久的缓解。尽管BTKi等靶向药物显著改善了WM患者的预后，现行治疗模式仍面临两个核心问题，即长期持续给药带来的累积毒性及经济负担，以及现有方案在实现深度分子学缓解方面的局限。

在此临床需求背景下，新一代BTKi泽布替尼凭借其更高的靶点选择性与优化的药代动力学特征，为突破当前治疗瓶颈提供了新思路。该研究聚焦的泽布替尼联合BR有限疗程治疗策略，正是旨在探索在有限疗程内为初治WM患者带来深度且持久缓解的可能性。

该研究获得的疗效数据令人鼓舞。在完成诱导治疗的患者中，不仅ORR达到100%，深度缓解率与主要缓解率分别高达71.4%和92.9%；更具临床意义的是，流式细胞术检测显示MRD阴性率达到57.1%。这一结果提示，有限疗程的ZBR方案能够实现显著的肿瘤负荷清除。值得注意的是，中位至PR时间仅为1个月，展现出该方案快速起效的特点，这对于有限疗程治疗模式的成功实施至关重要。而对髓外大包块的有效缓解，则进一步证实了其在整体疾病控制中的广泛活性。

在安全性层面，ZBR方案的AE以血液学毒性为主，整体可控，且未出现非预期安全信号。治疗结束后无患者报告IgM反跳性升高，这对于有限疗程治疗策略的成功实施同样具有重要临床意义。

总体而言，该研究为WM的临床实践提供了有价值的循证依据。ZBR作为一种有限疗程治疗策略，初步证实其可在新诊断WM患者中诱导快速、深度且持久的治疗应答，同时保持可控的安全性。这一结果为推动WM治疗从“持续用药”向“有限疗程、深度缓解”的模式转变提供了有力支持，有望为患者带来更为优化的治疗体验和临床结局。

参考文献

[1] Xiong Wenjie, Yuting Yan, Ying Yu, et al. Phase II Clinical Study of Zanubrutinib Combined with Bendamustine and Rituximab (ZBR) for Time-Limited Treatment of Waldenstrom Macroglobulinemia. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 6324.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally