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紧急避孕药可降低女性乳腺癌风险

11月18日

来源：SIBCS

紧急避孕药作为事后补救的避孕措施，主要用于预防无避孕措施性生活或避孕措施失败可能引起的意外妊娠，其中包括选择孕激素受体调节剂乌利司他，性交后120小时（5天）内服用，避孕成功率为62%至85%，先后于2009年和2010年被欧盟和美国批准上市，2014年还被欧盟建议不需处方即可购买，目前已被世界卫生组织列入《基本药物标准清单》。此外，乌利司他还可治疗不适合手术或手术无效的绝经前女性子宫肌瘤，耐受性良好，与安慰剂相比，副作用并未增加。此前，选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬已被证实可有效预防乳腺癌，但是需要坚持服用至少5年，还可能刺激子宫内膜生长。乳房切除术也可有效预防乳腺癌，但是创伤太大，过于激进。众所周知，补充孕激素作为避孕药或激素替代疗法可增加乳腺癌发病率，并在临床前模型中刺激上皮细胞增殖和增生。在小鼠和人类乳腺中，孕激素诱导干细胞和祖细胞增殖可导致乳腺导管分支增加和复杂性增加，该增殖通过孕激素受体阳性管腔成熟细胞分泌的旁分泌信号所致，这些信号作用于孕激素受体阴性管腔祖细胞，后者被认为是基底细胞型（三阴性）乳腺癌起源细胞。在绝经前女性中，乳腺上皮细胞增殖在月经周期的黄体期（孕激素占主导地位）最为活跃，而米非司酮等抗孕激素避孕药可降低该增殖。相反，在小鼠模型中抑制孕激素受体或其下游通路，可通过抑制乳腺腔祖细胞和干细胞的活性，显著降低乳腺癌的发生率，临床窗口研究也显示正常和癌变乳腺组织中的增殖显著减少。那么，选择性孕激素受体调节剂乌利司他能否有效预防乳腺癌？

2025年11月5日，全球自然科学三大旗舰期刊之首、英国《自然》正刊在线发表英国曼彻斯特大学威森肖医院、圣玛丽医院、克里斯蒂医院、剑桥大学、加拿大多伦多大学玛格丽特公主癌症中心、美国匹兹堡大学医学院希尔曼癌症中心、意大利卡拉布里亚大学的乳腺癌抗孕激素预防研究1（BC-APPS1）报告，首次探讨了乌利司他对乳腺癌高风险绝经前女性的作用。

BC-APPS1 (NCT02408770) : B reast C ancer - A nti- P rogestin P revention S tudy 1
Official Title : A Pilot Prevention Study of the Effects of the Anti-progestin Ulipristal Acetate (UA) on Surrogate Markers of Breast Cancer Risk

该单中心单组研究于2016年3月29日至2019年3月11日入组有乳腺癌家族史绝经前女性24例（年龄34～44岁，中位39岁，终生剩余乳腺癌风险17%～38.3%，中位25.5%）给予乌利司他每天口服5毫克共计12周，治疗总体耐受性良好，未发生3或4级不良事件。治疗前后进行乳腺X线摄影、磁共振成像扫描和真空辅助活检，采用多层组学和活细胞方法作为分子特征检测指标，并结合临床影像学和组织微力学相关性进行分析。

结果发现，乌利司他治疗12周后，上皮细胞增殖Ki67指数以及管腔祖细胞（乳腺浸润癌起源细胞）比例、增殖和集落形成能力显著降低，磁共振成像扫描显示纤维腺体体积显著减少，单细胞基因转录测序、蛋白质组学、组织学和原子力显微镜分析显示乳腺细胞外基质重塑、胶原蛋白排列减少、乳腺组织硬度降低，其中胶原蛋白VI减少最显著。胶原蛋白VI与基因转录因子SOX9高表达管腔祖细胞分布存在意想不到的空间关联，从而建立胶原蛋白排列与管腔祖细胞活性的关联。在乳腺组织硬度较高环境中培养原代人类乳腺上皮细胞可增加管腔祖细胞活性，而乌利司他治疗可拮抗该活性，进一步强化该机制关联。

因此，该研究结果表明，乌利司他既可降低乳腺癌特定临床指标，又可减少可能癌变细胞数量，显著增加正常乳腺组织成分，对原代组织在细胞、分子和功能水平全面分析揭示细胞外基质和乳腺上皮祖细胞比例对激素依赖性基质触发因子的强烈依赖性，乌利司他可改变乳腺祖细胞微环境关键成分和乳腺密度决定因素，靶向孕激素受体信号通路可能成为预防乳腺癌高风险绝经前女性发生乳腺浸润癌的有效策略，故有必要进一步开展多中心大样本长期研究进行验证。

Nature. 2025 Nov 5. IF: 48.5

DOI : 10.1038/s41586-025-09684-7

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