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谢嫣嫣教授：双重机制破局，中位OS有望达30个月！芦康沙妥珠单抗单药重塑EGFR-TKI耐药NSCLC治疗格局

11月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在全球恶性肿瘤疾病谱中，肺癌以高发病率、高病死率位居前列，成为威胁人类健康的肿瘤之一。尤其是在我国，非小细胞肺癌（NSCLC）患者占比高，其中EGFR敏感突变虽能从EGFR-TKI治疗中获益，但耐药困境始终是悬在临床上空的“达摩克利斯之剑”——如何破解耐药难题，找到兼顾疗效与安全性的下一代治疗方案，已成为全球临床领域亟待突破的核心课题。

在此背景下，中国科研力量以其坚韧与创新，实现了“换道领跑”的跨越。OptiTROP-Lung04研究的横空出世，不仅以全球首个EGFR-TKI耐药NSCLC领域TROP2-ADC实现PFS与OS双阳性III期研究的突破性成果，强势荣登 ESMO大会主席论坛，更同步在国际顶刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）重磅发表，在全球舞台展现出医药领域“大国重器”的中国创新力量。2025年9月30日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准芦康沙妥珠单抗用于治疗经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的EGFR突变阳性局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成人患者。

【肿瘤资讯】特此策划“POWER INVESTIGATOR”系列专家访谈，邀请OptiTROP-Lung04研究的主要研究者们，深入解读我国EGFR-TKI耐药NSCLC的诊疗现状、剖析研究的里程碑意义，并探索全程治疗策略的优化路径。本期特邀广西壮族自治区人民医院谢嫣嫣教授，深入解析芦康沙妥珠单抗的独特作用机制、临床数据价值，以及其对EGFR-TKI耐药NSCLC全人群治疗的变革意义。

谢嫣嫣

副主任医师、硕士研究生导师、肿瘤内科一区副主任

广西壮族自治区人民医院
美国南佛罗里达州大学坦帕总医院访问学者
中国临床肿瘤学会（CSCO）第四届青年专家委员会委员
广西医学会生物靶向治疗学分会第二届委员会副主任委员
广西医学会精准医学分会第二届委员会副主任委员
广西抗癌协会肿瘤靶向治疗第一届专委会副主任委员
国家呼吸系统疾病临床医学研究中心中国呼吸肿瘤协作组（CROC）广西分会副主任委员
广西临床肿瘤学会（GSCO）第一届肿瘤支持与康复专家委员会副主任委员
广西临床肿瘤学会（GSCO）第一届乳腺癌专家委员会副主任委员
广西抗癌协会第一届乳腺癌专委会青年委员会副主任委员
广西医学会肿瘤化疗学分会第三届委员会常委
广西医师协会乳腺癌第一届专委会常委
广西抗癌协会第三届乳腺癌专委会常委
广西抗癌协会第三届肿瘤转移专委会常委

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图1 新一代靶向TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗作用机制

问题一：芦康沙妥珠单抗在OptiTROP-Lung04研究中实现PFS与OS双重显著获益，其优异疗效背后有哪些独特药物作用机制？

谢嫣嫣教授：在免疫治疗时代，中国学者积累了丰富的研发与临床经验，为肿瘤治疗领域的“换道领跑”奠定了坚实基础。在ADC药物研发中，戈沙妥珠单抗与德达博妥单抗的III期研究均未成功，而芦康沙妥珠单抗能够弯道超车，成为全球首款获批肺癌适应症的TROP2-ADC，核心得益于药物独特结构、双重释放与双重稳定机制。

其一，双重释放机制精准提升肿瘤杀伤效率。芦康沙妥珠单抗通过“肿瘤酸性微环境触发裂解+细胞内溶酶体酶解”两条途径释放载药T030。一方面利用肿瘤微环境的酸性特征提前特异性释药，杀伤异质性肿瘤细胞；另一方面依托TROP2强内吞活性，进入肿瘤细胞后经溶酶体降解深度释药，诱导DNA双链断裂，同时通过“旁观者效应”杀伤周围肿瘤细胞。动物肿瘤模型显示，芦康沙妥珠单抗肿瘤组织中载荷T030的暴露量是戈沙妥珠单抗（SN-38）的4.6倍，为强效杀伤肿瘤提供了坚实基础。

其二，双重稳定机制降低脱靶毒性保障安全。ADC药物的疗效与安全性依赖于抗体、连接子与载荷的优化组合。芦康沙妥珠单抗的CL2A连接子通过甲磺酰基嘧啶连接头实现“抗体-连接子不可逆偶联”，载荷的甲基砜结构进一步提升稳定性，双重稳定设计大幅减少了血液循环中载荷的释放，降低“脱靶效应”。基础研究显示，血浆中T030浓度仅为SN-38的40%，OptiTROP-Lung04研究也验证了其安全性优势，严重治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅9.0%，远低于化疗组的17.6%，且无因TRAE导致的永久停药或死亡案例。

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图2 整体安全性

其三，高DAR值与旁观者效应强化疗效持久性。芦康沙妥珠单抗的药物抗体比（DAR）达7.4，单次给药可携带更多载荷；同时T030具备脂溶性，能够穿透细胞膜，杀伤周围低表达TROP2的肿瘤细胞，有效克服肿瘤异质性。临床数据显示，芦康沙妥珠单抗单药中位缓解持续时间（DOR）达8.3个月，12个月无进展生存率（PFS）达32.3%，显著高于化疗组的7.9%，最终转化为总生存期（OS）的显著获益，使患者死亡风险下降40%，形成了从机制设计到基础验证再到临床双终点获益的完整闭环。

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图3 BIRC评估的PFS

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图4 总生存期（OS）

问题二：芦康沙妥珠单抗的双重稳定与双重释放机制，在OptiTROP-Lung04研究数据中如何体现？对肿瘤杀伤效率与疗效持久性有何具体影响？

谢嫣嫣教授：芦康沙妥珠单抗的机制设计优势，在OptiTROP-Lung04研究数据中得到了充分印证，具体体现在疗效提升、安全性保障及二者的协同突破三个维度。

首先，双重释放机制直接驱动疗效优势。肿瘤局部的高效释药模式，使芦康沙妥珠单抗的客观缓解率（ORR）达到60.6%，远超化疗组的43.1%；中位PFS延长至8.3个月，较化疗组的4.3个月实现近乎翻倍，疾病进展风险显著降低51%。同时，双重释放机制延长了疗效持续时间，12个月PFS率达32.3%，相较于对照组提升4倍，大幅降低患者复发风险，为长期生存奠定基础。

其次，双重稳定机制支撑安全与疗效累积。低游离载药设计减少了脱靶毒性，芦康沙妥珠单抗3级及以上血液毒性发生率仅18.2%，显著低于化疗组的29.7%，且无4级黏膜毒性发生。良好的安全性使患者能够耐受更长时程的治疗，中位药物暴露时间达9.6个月，是化疗组4.9个月的近两倍。长时程治疗推动疗效持续累积，18个月OS率达65.8%，远高于化疗组的48.0%，充分体现了安全基础上的疗效优势。

最后，机制协同实现“疗效-安全”双重突破。双重释放机制强化疗效，使PFS实现翻倍；双重稳定机制保障安全，降低严重不良反应风险，二者的协同作用打破了“疗效升则毒性增”的传统困境。数据显示，芦康沙妥珠单抗的中位OS有望延长至27-30个月，远超化疗组的17.4个月，为ADC药物实现“疗效与安全平衡”提供了宝贵的临床范例。

图5 OS模型预测分析

问题三：芦康沙妥珠单抗对T790M不同状态患者均有效且无需筛选耐药机制，从机制角度如何解读这一全人群获益优势？对解决EGFR-TKI耐药临床痛点有何价值？

谢嫣嫣教授：芦康沙妥珠单抗能够覆盖EGFR-TKI耐药全人群，核心源于其靶点选择与作用机制的独特性，这一优势对解决临床痛点具有重要意义。

从机制层面来看，芦康沙妥珠单抗靶向的TROP2靶点在肺癌中普遍高表达，且是EGFR-TKI耐药后肿瘤细胞显著高表达的独立靶点。TROP2的表达水平与EGFR耐药机制，如T790M突变、c-MET扩增、小细胞转化等无直接关联。无论患者的耐药原因是T790M阳性、T790M阴性，还是耐药机制未知，只要肿瘤细胞表达TROP2，药物就能发挥作用。OptiTROP-Lung04研究数据也证实了这一点，三类人群的PFSHR分别为0.50、0.50、0.45，获益趋势高度一致，充分证明其不依赖特定耐药机制即可起效。

同时，芦康沙妥珠单抗的双重释放机制进一步强化了全人群覆盖能力。EGFR突变NSCLC患者的TROP2内吞作用更强，有助于药物内吞释放载荷；而载荷的旁观者杀伤效应，能够杀伤低表达或不表达TROP2的肿瘤细胞。此外，无论耐药机制如何，肿瘤酸性微环境均能促使药物释放载荷，进一步跨越了不同耐药机制的限制，实现全人群的PFS与OS双重获益。

这一优势精准解决了临床两大核心痛点：一是EGFR-TKI耐药机制复杂，仅约50%的患者能明确耐药机制，剩余患者面临治疗无方向的困境；二是耐药检测存在耗时、耗力、经济成本高的问题，检测过程通常需要1~2周，易延误治疗，部分患者因肿瘤负荷大、体力状态差，无法耐受穿刺活检。芦康沙妥珠单抗“无需筛选耐药机制”的特点，可直接覆盖所有EGFR-TKI耐药的“ALL Comer”人群，大幅提升治疗效率，为患者争取宝贵的治疗时间，同时减轻检测带来的经济与身体负担。

结语

OptiTROP-Lung04研究的突破性成果，不仅让芦康沙妥珠单抗这款中国原研的“大国重器”在EGFR-TKI耐药NSCLC治疗领域站稳脚跟，更标志着我国在ADC药物研发与临床研究领域，真正实现了从“跟跑国际”到“领跑全球”的关键跨越。其以双重释放、双重稳定机制打破“疗效与安全不可兼得”的临床困境，凭“不依赖耐药机制、覆盖全人群”的优势破解临床诊疗痛点，为无数EGFR-TKI耐药患者带来了兼顾长期生存与生活质量的新希望。

随着芦康沙妥珠单抗在临床的广泛应用，EGFR-TKI耐药NSCLC的治疗正式迈入“全人群获益、双终点突破”的新纪元。未来，期待更多中国原研创新力量持续深耕，以更精准的机制探索、更优化的治疗策略，推动肺癌诊疗不断突破边界，让“中国智慧”持续引领全球肺癌治疗发展方向，为更多肿瘤患者点亮长期生存的曙光。

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16. Data on file

责任编辑：NY
排版编辑：Crystal

11月12日

毛玉英

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

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