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mOS达20.3个月！特瑞普利单抗联合方案为无法耐受三药联合疗法的晚期ICC患者带来一线治疗新希望

11月09日

来源：君实医学

近期，由复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭教授团队领衔发起的一项“特瑞普利单抗联合仑伐替尼或GEMOX（吉西他滨+奥沙利铂）联合仑伐替尼作为晚期肝内胆管癌（ICC）一线治疗的随机、开放、双队列II期研究”（NCT04361331）最新结果在国际著名期刊BMC Medicine（IF=8.3）上发表[1]。结果显示，特瑞普利单抗联合仑伐替尼可实现32.3%的客观缓解率（ORR），中位总生存期（OS）和中位无进展生存期（PFS）分别达20.3个月和8.9个月，且整体安全性可控，有望为无法耐受三联疗法的晚期ICC患者带来更为温和、可耐受的一线治疗潜在新选择。

该研究是首个前瞻性评估仑伐替尼联合抗PD-1单抗或GEMOX一线治疗晚期ICC的II期临床研究。此前，研究团队证实了“特瑞普利单抗+仑伐替尼+GEMOX”三联方案是治疗晚期ICC极具前景的一线方案。本次发表的两药联合数据，探索了在既往研究的基础上减少一种药物后是否仍可维持疗效并降低毒性，从而为优化治疗方案提供新思路，有望为无法耐受三联疗法的患者提供可靠替代方案。

期刊发表截图

研究背景

ICC起源于胆管，是第二大常见的原发性肝脏肿瘤，其发病率在全球范围内持续上升，尤其在东南亚地区的发病率已超西方国家。由于早期缺乏特异性症状或诊断指标，导致大多数ICC患者确诊时已处于晚期，从而失去手术机会，多数患者的生存期仅4~6个月。

晚期ICC通常采用系统性化疗联合免疫治疗。吉西他滨联合铂类药物（如奥沙利铂）作为多种肿瘤的标准化疗方案，已在多项临床试验中展现出良好的抗肿瘤活性。近年来，多项研究正在探索靶向和免疫疗法在肝癌领域的潜力。研究团队此前开展的一项II期研究发现，“特瑞普利单抗+仑伐替尼+GEMOX”的三联疗法一线治疗晚期ICC可实现80%的ORR，中位OS为22.5个月，中位PFS为10.2个月。本研究旨在评估特瑞普利单抗联合仑伐替尼或GEMOX联合仑伐替尼用于晚期ICC一线治疗的疗效和安全性，尝试探索减少三联疗法中的一种药物是否仍能保持相当的疗效，从而为优化癌症治疗方案提供新的视角。

研究设计

本研究（NCT04361331）是一项单中心、随机、双队列、开放标签的II期临床研究，纳入18-75岁、经组织病理学确诊为不可切除或术后复发转移且在6个月内未接受过系统治疗的ICC患者，按1：1的比例随机分配至A组或B组。A组患者接受特瑞普利单抗（240mg，Q3W）联合仑伐替尼（8mg或12mg，QD）治疗，直至疾病进展、出现不可耐受毒性或撤回知情同意；B组患者接受GEMOX（吉西他滨1g/m²，D1&8+奥沙利铂85mg/m²，D1，Q3W）联合仑伐替尼（8mg或12mg，QD）治疗，共治疗6~8周期。主要终点为ORR，次要终点包括监测治疗过程中出现的所有不良事件（AE）、OS和PFS。

研究结果

患者入组情况及基线特征

自2020年3月6日至2020年10月26日，研究共入组61例患者（A组31例，B组30例）。A组和B组患者的中位年龄分别为58.4岁和59.2岁，男性占比分别为41.9%和53.3%。绝大多数患者为乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性（A组77.4%，B组76.7%）。A组和B组分别有48.4%和56.7%患者的CA19-9水平升高（≥37 U/mL）。截至数据截止时，所有患者的中位随访时间为18.2个月。

特瑞普利单抗联合仑伐替尼疗效可观，ORR为32.3%，中位OS达20.3个月

截至2023年9月1日末次随访，A组仍有25.8%的患者存活。ORR为32.3%（10/31），疾病控制率（DCR）为74.2%（表1，图1）。3例患者肿瘤降期后接受了手术切除。中位OS为20.3个月（95% CI：9.3-27.1个月），1年和2年OS率分别为58.1%和38.7%。中位PFS为8.9个月（95% CI，4.2-13.9个月），1年PFS率为44.7%（图2）。中位至缓解时间（TTR）为2.2个月，中位缓解持续时间（DoR）为11.6个月（表1）。

表1. 两组患者的生存数据（左）；图1. A组肿瘤缓解情况（右）

图2. A组患者OS（左）和PFS（右）

截至2023年9月1日，B组患者的存活率为20%（n=6），ORR为40.0%，DCR为86.7%，1例患者肿瘤降期后接受了手术切除。中位OS为15.5个月（95% CI：9.6-23.8个月），中位PFS为8个月（95% CI：5.0-11.4个月）（表1，图3）。

图3. B组患者的OS（左）和PFS（右）

亚组分析显示，各亚组（不同年龄、性别、TNM分期、肝内胆管结石病史和HBsAg/HBcAb状态）的ORR均相当。

两组安全性可控，均未观察到5级AE

A组患者中，8例患者因AE调整仑伐替尼剂量，相对剂量强度（RDI）为50%，3例患者因AE延迟特瑞普利单抗治疗，无患者因AE而停用仑伐替尼和特瑞普利单抗治疗。B组患者中，2例患者因AE调整GEMOX剂量，9例因AE延迟GEMOX治疗，3例因AE停用GEMOX；9例患者因AE调整仑伐替尼剂量，RDI为50%，无患者因AE而停用仑伐替尼治疗。

所有患者均未观察到5级AE。最常见的AE包括疲劳（A组71%，B组63%）、感觉异常（A组45%，B组40%）、牙龈炎（A组45%，B组20%）和失眠（A组35%，B组20%）。

中性粒细胞水平可作为仑伐替尼联合特瑞普利单抗治疗应答的潜在预测指标

研究团队收集A、B两组患者基线及每次肿瘤评估时的外周血指标，比较了应答者与非应答者基线时的外周血标志物的差异、达到部分缓解（PR）患者基线和后续肿瘤评估时的外周血指标差异。
结果显示，A组达到PR患者和未达到PR患者的基线时中性粒细胞比例（OR=1.117，95% CI：1.002–1.244，P=0.045）、中性粒细胞计数（OR=1.453，95% CI：1.015–2.080，P=0.041）具有显著差异。此外，应答者的基线中性粒细胞水平高于非应答者，提示中性粒细胞水平可作为仑伐替尼联合特瑞普利单抗治疗应答的潜在预测指标，而B组中应答者与非应答者间的基线特征无统计学差异。

综上，特瑞普利单抗联合仑伐替尼或仑伐替尼联合GEMOX一线治疗晚期ICC具有令人鼓舞的疗效和可控安全性，尤其是特瑞普利单抗联合仑伐替尼方案，可在维持疗效的同时降低毒性，助力患者实现更高的OS和PFS获益，有望为无法耐受三药联合的患者提供极具前景的替代选择方案。

参考文献

Huang XY, Shi GM, Zheng ZT, et al. Anti-PD1 antibody toripalimab combined with lenvatinib, or GEMOX chemotherapy combined with lenvatinib as first-line therapy in patients with advanced intrahepatic cholangiocarcinoma: a randomized, open, two-cohort Phase 2 Study. BMC Med. 2025 Oct 21;23(1):573.

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责任编辑：肿瘤资讯-Linda
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11月09日

吴枫阳

湖北省肿瘤医院 | 消化内科

特瑞普利单抗联合方案