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曾志勇教授：泽布替尼联合方案展现积极疗效，为R/R PCNSL患者治疗照进一缕“曙光”

11月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见且具有高度侵袭性的结外非霍奇金淋巴瘤。该疾病具有高度临床异质性，部分患者虽经一线治疗获得缓解，仍会发展为复发/难治性（R/R）PCNSL。受限于血脑屏障、患者高龄及体能状态不佳等因素，R/R PCNSL的治疗手段有限，预后普遍欠佳，构成临床的重要挑战。

在现有的挽救治疗策略中，高剂量阿糖胞苷凭借其良好的血脑屏障穿透能力，是PCNSL治疗常用的基石药物之一。与此同时，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的出现显著推动了淋巴瘤治疗模式的演进。泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，不仅对BTK靶点具有更强效和精准的抑制作用，且能高效渗透至中枢神经系统^[1]，使其成为探索PCNSL新疗法的理想候选药物。

基于上述背景，一项前瞻性II期临床研究评估了泽布替尼联合阿糖胞苷在R/R PCNSL患者中的疗效和安全性^[2]。为深入解读该研究结果及其临床意义，【肿瘤资讯】特邀福建医科大学附属第一医院曾志勇教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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ORR达64.7%：泽布替尼联合化疗治疗R/R PCNSL疗效显著

该研究是一项前瞻性II期临床试验（ChiCTR2000039229），纳入年龄＞18岁且≤75岁的R/R PCNSL患者。研究的排除标准包括既往接受高剂量阿糖胞苷或BTK抑制剂治疗、活动性感染、器官功能不全、血细胞计数不足、近1年有脑出血史。

入组患者在每个周期（1个周期为21天）的第1~2天接受阿糖胞苷3.0 g/m²静脉输注3小时，并在第1~21天口服泽布替尼160 mg每日两次，直至患者出现疾病进展或完成6个周期的治疗。

研究的主要终点是总缓解率（ORR），定义为达到完全缓解（CR）、未确认的完全缓解（CRu）或部分缓解（PR）的患者比例。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）和安全性。

该研究共入组34例患者，中位年龄为62岁（范围：26~75岁），27例（79.4%）患者的ECOG评分为3/4分。入组患者中，24例（70.6%）患者为难治性PCNSL，10例（29.4%）为复发性PCNSL。27例（79.4%）患者存在多灶性病变；29例（85.3%）患者肿瘤累及深部结构（包括脑室周围区域、基底节、胼胝体、脑干和小脑）；8例（23.5%）患者脑脊液中检测出淋巴瘤细胞。31例（91.2%）患者既往接受过以大剂量MTX为基础的一线治疗；仅1例（2.9%）患者既往接受过两线以上治疗并序贯自体造血干细胞移植（ASCT）。此外，在所有入组患者中，11例患者出现晚期复发（＞1年），23例患者对既往治疗方案产生耐药或出现早期复发（＜1年）。

中位随访19个月，研究达到主要终点，ORR为64.7%（95% CI, 47.9~78.5%），CR或CRu率为47.1%（16/34），PR率为17.6%（6/34）。所有患者的随访持续时间及临床治疗结局见图1。

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图1.入组患者的随访持续时间及临床治疗结局

在生存数据方面，患者中位PFS为4.5个月（95% CI, 1.5~9.4）（图2a），中位OS为18个月（95% CI, 9.5~未到达）（图2b），中位DOR为9个月（95% CI, 3.2~未达到）（图2c）。

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图2.入组患者的（a）PFS、（b）OS、（c）DOR情况

在安全性方面，治疗期间出现的不良事件（TEAEs）概览见表1。最常见的TEAEs是血液学TEAEs，包括血小板减少症（55.9%）、贫血（47.1%）和中性粒细胞减少症（23.5%）。其中，16例（47.1%）患者发生3/4级血小板减少症，7例（22.6%）患者发生3/4级中性粒细胞减少症，通过积极的对症支持治疗均得到有效缓解。常见的非血液学TEAEs包括肺炎（14.7%）、皮肤感染（8.8%）、皮疹（8.8%）和血胆红素升高（14.7%）。研究者未观察到治疗相关死亡事件，无患者因TEAEs调整治疗剂量或延迟用药。研究中无受试者因TEAEs退出研究。

该研究证实，泽布替尼联合高剂量阿糖胞苷方案治疗R/R PCNSL，展现出显著的疗效和可控的安全性。

专家点评

曾志勇教授

福建医科大学附属第一医院

血液科一科副主任（负责人）、党支部书记
T细胞免疫治疗中心负责人
医学博士、副教授、硕士研究生导师
福建省医学会血液学分会常委
福建省中西医结合学会血液学分会常委、骨髓瘤学组组长
福建省抗癌协会淋巴瘤专委会常委
中国抗癌协会康复会血液分会常委
中国抗癌协会血液肿瘤分会中枢神经系统淋巴瘤工作组委员
主持国家自然科学基金、福建省自然科学基金重点项目和多项省厅级项目，以第二负责人参与了4项国家自然科学基金
近3年以第一或通讯作者发表SCI论文11篇，累计影响因子112.4分，单篇最高影响因子52.7分
获4项国家发明专利
入选福建省高校杰出青年科研人才
福建医科大学第一临床医学院优秀教师
福建医科大学“五四”身边的青春榜样

曾志勇教授：PCNSL的治疗，尤其是R/R患者的临床管理，始终是血液肿瘤领域的重点与难点。PCNSL病灶的特殊性导致多数系统药物难以有效穿透血脑屏障，加之患者往往高龄、体能状态较差，进一步限制了高强度治疗策略的应用。因此，对于R/R PCNSL患者，临床上长期缺乏高效且耐受性良好的标准挽救方案，治疗需求远未得到满足。

近年来，BTKi的广泛应用为这一困境带来转机。其中，泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，凭借其卓越的靶点抑制能力，以及良好的血脑屏障穿透能力，展现出治疗PCNSL的潜力。在此背景下，该项旨在评估泽布替尼联合阿糖胞苷疗效与安全性的II期临床研究应运而生，其设计合理，目标明确。

从疗效结果来看，研究数据令人鼓舞。在入组患者基线特征极具挑战性的情况下，泽布替尼联合阿糖胞苷方案仍取得了64.7%的ORR和47.1%的CR/CRu率。这一较高的缓解率提示，该联合策略能够为多数身体状况不佳、疾病侵袭性强的患者实现深度肿瘤清除，从而为其后续治疗与长期生存创造有利条件。

在生存结局方面，该方案同样展现出临床价值。研究报道的中位PFS为4.5个月，中位OS达18个月；值得注意的是，获得缓解的患者中位DOR为9个月。上述数据表明，该方案不仅能诱导深度的肿瘤缓解，更可转化为持久的疾病控制与明确的生存获益。

在安全性层面，该方案展现出良好的耐受性与可控性。研究中出现的TEAE主要以血液学毒性为主，如血小板减少和中性粒细胞减少，此类反应在含阿糖胞苷的化疗中较为常见，且通过对症支持治疗等常规手段可有效控制。尤为重要的是，该研究未发生治疗相关死亡事件，也无受试者因TEAE退出研究。这进一步证实了泽布替尼良好的安全性特征，有助于在风险可控的前提下实现疗效最大化。

综上所述，该项II期研究证实，泽布替尼联合阿糖胞苷是治疗R/R PCNSL的一种兼具疗效与安全性的治疗方案，为这类预后不良的患者群体提供了一个具有临床应用价值的治疗选择。

参考文献

[1] Becking AL, van de Mortel JPM, Tomkins O, et al. Zanubrutinib in Bing Neel syndrome: efficacy and tolerability. Leukemia. 2025 May;39(5):1260-1264.
[2] Lin Z, Ma J, Ma Y, et al. Zanubrutinib plus Cytarabine in Patients with Refractory/Relapsed Primary Central Nervous System Lymphoma. Acta Haematol. 2024;147(5):555-563.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

11月08日

李艳萍

红河州第三人民医院 | 呼吸内科

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余枫贤

桂平市人民医院 | 肿瘤科

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