原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见且具有高度侵袭性的结外非霍奇金淋巴瘤。该疾病具有高度临床异质性，部分患者虽经一线治疗获得缓解，仍会发展为复发/难治性（R/R）PCNSL。受限于血脑屏障、患者高龄及体能状态不佳等因素，R/R PCNSL的治疗手段有限，预后普遍欠佳，构成临床的重要挑战。
在现有的挽救治疗策略中，高剂量阿糖胞苷凭借其良好的血脑屏障穿透能力，是PCNSL治疗常用的基石药物之一。与此同时，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的出现显著推动了淋巴瘤治疗模式的演进。泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，不仅对BTK靶点具有更强效和精准的抑制作用，且能高效渗透至中枢神经系统[1]，使其成为探索PCNSL新疗法的理想候选药物。
基于上述背景，一项前瞻性II期临床研究评估了泽布替尼联合阿糖胞苷在R/R PCNSL患者中的疗效和安全性[2]。为深入解读该研究结果及其临床意义，【肿瘤资讯】特邀福建医科大学附属第一医院曾志勇教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。
ORR达64.7%：泽布替尼联合化疗治疗R/R PCNSL疗效显著
该研究是一项前瞻性II期临床试验（ChiCTR2000039229），纳入年龄＞18岁且≤75岁的R/R PCNSL患者。研究的排除标准包括既往接受高剂量阿糖胞苷或BTK抑制剂治疗、活动性感染、器官功能不全、血细胞计数不足、近1年有脑出血史。
入组患者在每个周期（1个周期为21天）的第1~2天接受阿糖胞苷3.0 g/m²静脉输注3小时，并在第1~21天口服泽布替尼160 mg每日两次，直至患者出现疾病进展或完成6个周期的治疗。
研究的主要终点是总缓解率（ORR），定义为达到完全缓解（CR）、未确认的完全缓解（CRu）或部分缓解（PR）的患者比例。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）和安全性。
该研究共入组34例患者，中位年龄为62岁（范围：26~75岁），27例（79.4%）患者的ECOG评分为3/4分。入组患者中，24例（70.6%）患者为难治性PCNSL，10例（29.4%）为复发性PCNSL。27例（79.4%）患者存在多灶性病变；29例（85.3%）患者肿瘤累及深部结构（包括脑室周围区域、基底节、胼胝体、脑干和小脑）；8例（23.5%）患者脑脊液中检测出淋巴瘤细胞。31例（91.2%）患者既往接受过以大剂量MTX为基础的一线治疗；仅1例（2.9%）患者既往接受过两线以上治疗并序贯自体造血干细胞移植（ASCT）。此外，在所有入组患者中，11例患者出现晚期复发（＞1年），23例患者对既往治疗方案产生耐药或出现早期复发（＜1年）。
中位随访19个月，研究达到主要终点，ORR为64.7%（95% CI, 47.9~78.5%），CR或CRu率为47.1%（16/34），PR率为17.6%（6/34）。所有患者的随访持续时间及临床治疗结局见图1。
在生存数据方面，患者中位PFS为4.5个月（95% CI, 1.5~9.4）（图2a），中位OS为18个月（95% CI, 9.5~未到达）（图2b），中位DOR为9个月（95% CI, 3.2~未达到）（图2c）。
在安全性方面，治疗期间出现的不良事件（TEAEs）概览见表1。最常见的TEAEs是血液学TEAEs，包括血小板减少症（55.9%）、贫血（47.1%）和中性粒细胞减少症（23.5%）。其中，16例（47.1%）患者发生3/4级血小板减少症，7例（22.6%）患者发生3/4级中性粒细胞减少症，通过积极的对症支持治疗均得到有效缓解。常见的非血液学TEAEs包括肺炎（14.7%）、皮肤感染（8.8%）、皮疹（8.8%）和血胆红素升高（14.7%）。研究者未观察到治疗相关死亡事件，无患者因TEAEs调整治疗剂量或延迟用药。研究中无受试者因TEAEs退出研究。
该研究证实，泽布替尼联合高剂量阿糖胞苷方案治疗R/R PCNSL，展现出显著的疗效和可控的安全性。
[1] Becking AL, van de Mortel JPM, Tomkins O, et al. Zanubrutinib in Bing Neel syndrome: efficacy and tolerability. Leukemia. 2025 May;39(5):1260-1264.
[2] Lin Z, Ma J, Ma Y, et al. Zanubrutinib plus Cytarabine in Patients with Refractory/Relapsed Primary Central Nervous System Lymphoma. Acta Haematol. 2024;147(5):555-563.
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