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李剑教授：“好药前用”再添力证！深度解析泽布替尼为何应在R/R MCL首次复发时果断“出击”

10月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）属成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤，临床表现呈现显著异质性。近年来，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的问世与临床应用已使该类患者的预后获得明显改善。一项针对新一代BTK抑制剂泽布替尼治疗复发/难治性（R/R）MCL的长期随访汇总分析结果表明，与后线治疗相比，将泽布替尼用于二线治疗可显著延长MCL患者的中位总生存期（OS）。泽布替尼作为一种有效的单药治疗方案，此前已在多个国家获批用于治疗R/R MCL患者。研究者曾报告了一项对两项关键性研究（BGB-3111-206和BGB-3111-AU-003）的中位随访24.9个月的汇总分析。本次公布的更新数据将中位随访时间延长至35.2个月，旨在进一步明确二线与后线使用泽布替尼对R/R MCL患者的长期疗效差异。为阐明含新一代BTK抑制剂治疗方案在MCL中的优势，【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容整理如下，并邀请北京协和医院李剑教授对其进行精彩点评，详情如下。

OS显著获益！长期随访证实，泽布替尼二线治疗将MCL患者死亡风险降低54%

该研究汇总了I期临床试验（BGB-3111-AU-003, NCT02343120）与II期临床试验（BGB-3111-206, NCT03206970）中接受泽布替尼治疗的R/R MCL患者的个体数据。研究者根据患者接受泽布替尼治疗的线数将其分为二线治疗组（既往接受1线治疗）和后线治疗组（既往接受>1线治疗）。为了模拟随机对照试验的效果，研究采用了逆概率评分加权方法（IPSW）以平衡两组间的基线协变量。研究的主要终点为OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、12、24及36个月的PFS率和OS率、客观缓解率（ORR）以及缓解持续时间（DOR）。研究者通过Kaplan-Meier法对生存概率进行估算，而PFS和OS的风险比（HR）及95%置信区间（CI）则通过Cox比例风险模型计算。尽管该研究未预设假设检验，但P值小于0.05被认为具有统计学显著性。

在汇总的112例R/R MCL患者中（79例来自BGB-3111-206研究，33例来自BGB-3111-AU-003研究），共有41例（36.6%）患者接受泽布替尼作为二线治疗，71例（63.4%）患者在后线接受泽布替尼的治疗。二线治疗组与后线治疗组的中位随访时间分别为36.07个月和34.37个月。经过IPSW加权处理后，所有基线协变量均达到平衡，同时保留了各组既往用药的分布特征。

结果显示，尽管两组的中位OS均未达到，但二线治疗组的中位OS显著长于后线治疗组（HR 0.459, p = 0.044）。在PFS方面，二线治疗组的中位PFS为27.8个月，数值上优于后线治疗组的22.1个月，但该差异未达到统计学显著性（HR 0.78, p = 0.389）。安全性方面，两组的安全性特征相似，泽布替尼在长期随访中普遍耐受性良好，未出现新的安全性问题。

综上所述，这项长达35.2个月的长期随访分析进一步证实，对于R/R MCL患者，相较于后线治疗，采用泽布替尼进行二线治疗与患者的中位OS的显著延长密切相关。

专家点评

李剑

主任医师博士生导师

北京协和医院血液内科主任
中华医学会血液学分会常委
北京医学会血液学分会副主任委员
北京医师协会血液科医师分会副会长
中华医学会血液学分会罕见病学组组长
中华血液学杂志编委

李剑教授：这项针对泽布替尼在R/R MCL中不同治疗线数应用的长期随访汇总分析，为临床实践提供了极具价值且级别较高的循证医学证据。该研究的核心结论——二线使用泽布替尼可带来显著的OS获益——对于优化MCL患者的全程管理策略具有里程碑式的指导意义。

首先，该研究最重要的临床贡献在于明确证实了泽布替尼为MCL患者带来的OS改善。在肿瘤治疗中，OS是衡量药物临床价值的“金标准”，其直接反映了治疗能否为患者带来“活得更长”的最终获益。研究结果显示，与后线治疗相比，二线治疗组的死亡风险降低了约54%（HR 0.459）。这一发现在R/R MCL这一预后不良的疾病领域尤为关键，其清晰地展示了，将泽布替尼这样的高效药物前提至首次复发时使用，能够最大化患者的长期生存机会，而不仅仅是延缓疾病进展。

其次，研究中关于PFS与OS获益不完全一致的现象，同样引人深思。报告指出，尽管二线治疗组的中位PFS在数值上更长（27.8个月 vs 22.1个月），但并未达到统计学上的显著差异。这种OS获益显著而PFS获益不显著的情况在临床研究中并不少见。从临床角度分析，这可能意味着早期使用泽布替尼，即便患者后续出现疾病进展，其高质量的缓解状态可能为后续治疗创造了更好的条件，或者改善了患者的整体健康状况，从而使他们能够更好地耐受或受益于后续的挽救治疗，最终转化为生存时长的延长。

再者，从研究方法学上看，该分析的严谨性增强了结论的可靠性。研究者通过汇总两项临床试验的患者数据，并采用IPSW方法对基线协变量进行了平衡处理。这种统计学手段在非随机分组的观察性数据分析中至关重要，最大限度地减少了选择偏倚，使得二线与后线治疗组之间的比较更接近于一项随机对照试验的结果，从而极大地增强了“治疗线数前移带来生存获益”这一结论的可信度。

最后，上述研究对临床实践的指导是直接且明确的，为“好药前用”的治疗理念在MCL领域提供了坚实的数据支持。过去，临床医生可能倾向于将新型高效药物作为后线保底方案，但这项研究有力地证明，对于R/R MCL患者，在第一次复发时就应果断使用泽布替尼，而非等待患者在经历多线治疗失败后才使用。此外，长期随访数据确认了泽布替尼良好的安全性，未发现新的安全信号，这也为临床医生放心、尽早地使用该药物提供了保障。

综上所述，这项长期随访分析不仅是对既往数据的更新，更是对R/R MCL治疗范式的一次重要修正。研究结果确立了泽布替尼在MCL二线治疗中的优势地位，为临床医生在制定治疗决策时提供了清晰的方向，其临床价值重大，应被视为指导实践的重要参考。

参考文献

Yuqin Song, Keshu Zhou, Dehui Zou, Dengju Li, Jianda Hu, Haiyan Yang, Huilai Zhang, Jie Ji, Wei Xu, Jie Jin, Fangfang Lv, Ru Feng, Sujun Gao, Daobin Zhou, Constantine S. Tam, David Simpson, Michael L. Wang, Tycel J. Phillips, Stephen Opat, Cheng Fang, Shaohui Sun, Jun Zhu; Long-Term Outcomes of Second-Line Vs Later-Line Zanubrutinib Treatment in Patients with Relapsed/Refractory MCL: An Updated Pooled Analysis. Blood 2022; 140 (Supplement 1): 6501–6503. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2022-162135

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-Sally