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李剑教授：“好药前用”再添力证！深度解析泽布替尼为何应在R/R MCL首次复发时果断“出击”

2025年10月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤中，套细胞淋巴瘤（MCL）的生物学行为与临床表型差异较大，个体间转归悬殊。以布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTK抑制剂）为代表的靶向药物进入临床后，这一疾病的整体结局较既往已有明显改观。泽布替尼是其中的新一代代表药物，其单药方案已在多个国家获批用于复发/难治性（R/R）MCL。围绕BGB-3111-206与BGB-3111-AU-003两项关键研究，研究团队此前发表过一次汇总分析，彼时中位随访为24.9个月；本次报告把中位随访延长至35.2个月，希望在更长的观察窗口下回答一个实际问题——同一种药物，放在二线与放在更后线，患者的长期结局是否存在差别。更新结果提示，与后线应用相比，二线应用泽布替尼与中位总生存期（OS）的显著延长相关。为便于同道理解新一代BTK抑制剂方案在MCL中的定位，【肿瘤资讯】将该研究要点梳理如下，并特别邀请北京协和医院李剑教授就此撰写点评，供临床参考。

线数之争：两项关键研究的汇总数据如何比较泽布替尼的二线与后线应用

该分析的核心变量是治疗线数。研究者按既往治疗情况把患者划入二线治疗组（既往接受1线治疗）与后线治疗组（既往接受>1线治疗），再比较两组接受泽布替尼后的长期结局。纳入分析的个体数据来自两项试验：I期临床试验BGB-3111-AU-003（NCT02343120）与II期临床试验BGB-3111-206（NCT03206970），入组人群均为R/R MCL。由于分组并非随机产生，研究采用逆概率评分加权方法（IPSW）对基线协变量做平衡处理，使两组的可比性尽量接近随机对照试验。主要终点设定为OS；次要终点涵盖无进展生存期（PFS）、12、24及36个月的PFS率与OS率、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。生存概率以Kaplan-Meier法估计，PFS与OS的风险比（HR）及95%置信区间（CI）来自Cox比例风险模型。需要说明的是，该分析未预设假设检验，P值小于0.05仅作为统计学显著性的参考标准。

汇总人群共112例R/R MCL患者，其中79例出自BGB-3111-206研究，33例出自BGB-3111-AU-003研究。按治疗线数划分，41例（36.6%）在二线接受泽布替尼，其余71例（63.4%）在更后线接受该药。两组的随访时长接近，二线治疗组为36.07个月，后线治疗组为34.37个月。加权处理后，各项基线协变量在两组间均达到平衡，而两组既往用药的分布特征仍得以保留。

中位随访35.2个月：二线用药组死亡风险下降54%，安全性特征未见组间分化

截至数据截止，两组的中位OS均未达到，但组间差异已经显现：二线治疗组的OS显著优于后线治疗组，HR 0.459，p = 0.044。PFS的走向则不同。二线治疗组的中位PFS为27.8个月，后线治疗组为22.1个月，数值上前者更长，但差异未达统计学意义（HR 0.78, p = 0.389）。安全性数据未见组间分化，两组的不良事件谱相似；在延长后的观察期内，泽布替尼的总体耐受性良好，未观察到新的安全性信号。

由此，中位随访35.2个月的这次更新给出的信息较为明确：在R/R MCL人群中，把泽布替尼用在二线，其中位OS较后线应用显著更长。

专家点评

李剑

主任医师博士生导师

北京协和医院血液内科主任
中华医学会血液学分会常委
北京医学会血液学分会副主任委员
北京医师协会血液科医师分会副会长
中华医学会血液学分会罕见病学组组长
中华血液学杂志编委

李剑教授：泽布替尼用于R/R MCL已有多项研究支持，但真正把“用在第几线”作为分析主线、并以OS为主要终点开展长期随访的报告并不多见。这项汇总分析正是从这一角度切入，其核心结论——二线应用可带来更长的OS——对MCL患者的全程管理策略具有直接的参考价值。

第一层信息来自终点本身。OS是抗肿瘤治疗中最不易被替代的疗效指标，它回答的是患者能否活得更久，而不只是推迟一次影像学进展。本次分析中，二线治疗组的死亡风险较后线治疗组下降约54%（HR 0.459）。在R/R MCL这样预后本就不佳的人群里，这一量级的差异值得重视：它提示把泽布替尼这类高活性药物放在首次复发时使用，所争取到的并不只是疾病控制时间，还包括总体生存机会。

第二层信息是PFS与OS的不一致。二线治疗组的中位PFS虽然数值更长（27.8个月 vs 22.1个月），却未达到统计学显著性，而OS的差异是显著的。这类现象在临床研究中并不罕见，可能的解释有两条：其一，早期使用泽布替尼所获得的缓解质量较高，即便后续出现疾病进展，患者的疾病负荷与体能状态也更有利于接受挽救治疗；其二，既往治疗线数较少，本身就为后续治疗保留了更多可用选择。两者都会在后续病程中逐步转化为生存时间上的差异。

这一结果背后还有一层与MCL自然病程相关的解释。该病每经历一次复发，其生物学行为通常更趋侵袭，肿瘤克隆在既往药物压力下反复筛选，再次治疗所能取得的缓解，无论深度还是维持时间，多数不及上一次；与此同时，可供调用的挽救方案也在减少，因为每消耗掉一类药物，剩余的选择就少一种。在这样的背景下，把疗效更为确切的方案安排在更靠前的线数，其意义并不止于本次治疗所换来的缓解——它同时意味着患者是在肿瘤负荷相对较低、克隆异质性尚未充分展开的阶段接受这一治疗，取得深度缓解的机会更大；而缓解越深、维持越久，整个病程中需要动用后续方案的次数也就越少。

第三层信息与方法学有关。该分析并非随机对照研究，二线组与后线组的患者本身可能存在系统性差异，这是所有治疗线数比较都要面对的问题。研究者汇总两项试验的个体数据，并以IPSW对基线协变量加权平衡，正是为了降低这种选择偏倚的影响，使比较结果更接近随机化条件下的估计。方法学上的这一处理，明显提高了“治疗线数前移带来生存获益”这一判断的可靠程度。

第四层信息落到日常决策。既往不少医生习惯把新型高效药物留作后线的保底手段，本研究提示这一顺序或许需要重新审视：对R/R MCL患者，在首次复发时即选用泽布替尼，比等待多线治疗失败后再用更为合理。与此同时，延长随访后的安全性数据未出现新的信号，这为在更早的治疗节点使用该药提供了耐受性方面的依据。

治疗顺序还牵涉到后续可用资源的保留。目前R/R MCL的可选手段分属若干不同的机制类别，某一类别一旦在较早的线数被使用并最终失败，后续从同一方向寻找替代的空间便相应收窄，因此先后次序的安排本身就属于全程管理需要提前规划的内容。另一重约束来自患者自身：随着复发次数增加、治疗不断累积，体能状态、脏器功能与骨髓储备往往逐级下滑，那些对身体条件要求较高的挽救手段——例如需要采集、桥接与较强预处理的细胞治疗——会在某个时点变得不再可行。据此，二线方案的取舍除了看单次疗效，还应把患者日后是否仍具备接受高强度治疗的条件一并纳入判断。

当然，这是一项基于既往试验数据的回顾性汇总分析，样本量有限，相关结论仍需前瞻性研究进一步验证。但就现有证据而言，它把“好药前用”从治疗理念推进到了有数据支撑的层面，可以作为R/R MCL治疗顺序安排时的重要参考。

参考文献

Yuqin Song, Keshu Zhou, Dehui Zou, Dengju Li, Jianda Hu, Haiyan Yang, Huilai Zhang, Jie Ji, Wei Xu, Jie Jin, Fangfang Lv, Ru Feng, Sujun Gao, Daobin Zhou, Constantine S. Tam, David Simpson, Michael L. Wang, Tycel J. Phillips, Stephen Opat, Cheng Fang, Shaohui Sun, Jun Zhu; Long-Term Outcomes of Second-Line Vs Later-Line Zanubrutinib Treatment in Patients with Relapsed/Refractory MCL: An Updated Pooled Analysis. Blood 2022; 140 (Supplement 1): 6501–6503. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2022-162135

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-Sally