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李昕教授：拨云见日，曙光已现——CLL2-BZAG研究为经治高危CLL患者点亮通往高质量长生存的希望之灯

10月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗格局在近十年来发生了巨大的变化。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）等靶向药物的问世显著改善了不同风险分层CLL患者的预后。然而，CLL目前仍是一种以复发为特征的疾病，多数患者在接受一线治疗后最终会进入复发或难治（R/R）阶段。由于R/R CLL患者具有高度异质性，因此其管理尤为复杂。

泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，其药物分子结构经过了精细优化，从而实现了更高的BTK靶点占有率及更低的脱靶效应。近期，Blood 杂志发表了CLL2-BZAG II期临床试验的主要终点分析结果。该研究旨在评估一种基于微小残留病（MRD）指导的、由泽布替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗组成的限时三联疗法，在R/R CLL患者中的疗效与安全性。此项研究采用的CLL个体化治疗策略旨在保证疗效的同时尽可能缩短治疗暴露。结果表明，该方案在经治、富含高危因素的CLL患者中诱导了深度且持久的缓解。【肿瘤资讯】特将该研究的主要结果整理如下，并邀请中南大学湘雅三医院李昕教授对其进行点评，详情如下。

含泽布替尼三联疗法18个月PFS率高达96%，有望开启R/R CLL长生存新篇章

CLL2-BZAG是一项正在进行的、由研究者发起的II期临床试验，共计纳入42例既往接受过治疗且符合iwCLL治疗指征的CLL患者。研究方案设计为，对于存在肿瘤溶解综合征（TSL）高风险的CLL患者，推荐首先进行为期2个周期的苯达莫司汀可选性减瘤治疗。随后，所有CLL患者进入诱导治疗，在前3个周期内依次给予奥妥珠单抗（首周期第1/2、8、15日给药，后续周期第1日给药，剂量为1000mg）、泽布替尼（第二周期开始，160mg每日两次口服）和维奈克拉（第三周期开始，经5周剂量爬坡后达400mg每日一次口服），形成三药联合方案并持续6个周期，共计8个周期（每周期28天）。

诱导治疗结束后，CLL患者进入维持治疗阶段（每周期84天），该阶段的治疗时间由其MRD状态决定。具体而言，当CLL患者连续两次检测均达到外周血MRD阴性（<10^⁻⁴）水平后即可停药，最长治疗时间不超过24个月。该研究的主要终点是6个周期三联方案治疗后（即诱导治疗结束时）在外周血中达到uMRD的患者比例。

该研究纳入的40例可进行疗效分析的患者中位年龄为64岁，既往接受治疗的中位线数为1线。这是一个富含高危因素的CLL患者群体，其中37.5%的患者存在TP53突变或缺失，77.5%为免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因未突变状态。值得注意的是，45%的患者既往接受过BTKi治疗，17.5%的患者既往接受过维奈克拉治疗，其中12.5%的患者两类药物均使用过，合计50%的患者曾暴露于BTKi和/或维奈克拉。

中位随访21.5个月时，所有40例CLL/SLL患者均达到最终的疗效评估节点。研究结果显示，在完成6个周期的三联方案诱导治疗后，所有患者均获得缓解，总缓解率（ORR）达到100%。主要终点方面，21例（52.5%）CLL患者在外周血中实现了uMRD。

随着治疗的持续，CLL患者的缓解程度不断加深，在第一个维持周期后MRD阳性率从47.5%降至23.5%，第二个维持周期后进一步降至12.5%。在整个研究期间，所有患者的最佳uMRD率（即在任何时间点达到uMRD）高达85%。在既往接受过BTKi和/或维奈克拉治疗的患者以及携带TP53异常的患者这两个高危亚组中，最佳uMRD率同样达到了80%。尽管整体缓解率优异，但诱导结束时的完全缓解/伴血液学不完全恢复的完全缓解（CR/CRi）率仅为7.5%。研究者解释为这主要是由于研究方案对CR确认有严格要求，即必须在实现临床完全缓解和外周血uMRD后，再通过影像学和骨髓穿刺检查进行确认，因此多数患者尚未完成确认CR所需的全部检查。

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图1. CLL患者的疗效数据

生存数据显示，研究的中位无进展生存期（PFS）为29.1个月，预估18个月PFS率为96%；既往接受过BTKi和/或维奈克拉治疗的患者（90%）、伴有TP53异常的患者（100%）及接受过（92.9%）和未接受过（100%）苯达莫司汀减瘤治疗的患者预估18个月PFS率相似；中位总生存期（OS）未达到，预估18个月OS率为96.8%。截至数据分析时，仅有2例患者出现疾病进展，且均未需要开始后续的CLL治疗。

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图2. CLL患者的生存数据

在安全性方面，该三联方案的耐受性良好，未观察到非预期的毒性事件。研究中最常见的不良事件包括COVID-19、腹泻、输液相关反应、血小板减少症、恶心、疲劳和中性粒细胞减少症；最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少症、COVID-19、血小板减少症和肺炎。研究中报告了2起致死性不良事件，均与COVID-19相关。

研究者比较了CLL患者基于多参数流式细胞术的MRD检测与基于液滴数字PCR（ddPCR）的循环肿瘤DNA（ctDNA）检测。在281对配对样本中，两者结果的一致性为87.2%。在不一致的样本中，63.9%的样本表现为流式细胞术已达uMRD但ctDNA仍为MRD阳性，提示后者可能具有更高的敏感性。此外，研究期间未检测到已知的BTK或BCL2耐药突变的出现。

研究者总结指出，在CLL2-BZAG试验中，这种基于MRD指导的、包含泽布替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗的限时三联疗法，在经治的、富含高因素的R/R CLL患者群体中展现了卓越的疗效，可诱导高比例的深度分子学缓解，并转化为良好的生存获益。

对于研究中可选的苯达莫司汀减瘤方案，分析显示其并未带来额外的疗效获益，考虑到当前“无化疗”的治疗趋势以及BTKi诱导治疗在降低肿瘤负荷方面的成熟应用，未来此类方案可能不再被优先考虑。尽管该研究存在单臂设计、样本量较小及主要终点评估时间点可能偏早等局限性，但其结果仍有力地支持了这一限时、个体化的联合方案在R/R CLL治疗领域进一步探索的价值。

专家点评

李昕

湘雅三医院血液内科主任、主任医师、教授、博士生导师

中南大学湘雅三医院

国家临床重点专科学术带头人
湖南省卫生健康高层次人才-学科带头人
中国医师协会血液学分会委员
中华医学会造血干细胞应用学组委员
湖南省医学会血液学专委会副主任委员
湖南省医师协会血液科医师分会副会长
湖南省健康服务业协会淋巴浆细胞疾病全病程管理专业委员会主任委员
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会委员
国家血液病质控中心淋巴浆细胞病质控专家
美国耶鲁大学和康奈尔大学访问学者
能处理血液科各种复杂疑难病症和独立完成各类造血干细胞移植，在湖南省首次成功开展CART细胞治疗。
主持国自然面上项目、省部级重点及面上课题10余项，横向课题多项，以第一作者或通讯作者身份发表国内外论文60余篇，其中SCI论文30余篇，主编参考书2部，参编医学高等院校各系列教材及参考书7部。
主攻方向：淋巴浆细胞疾病精准诊疗，血液肿瘤患者感染的临床与基础研究。

李昕教授：CLL2-BZAG试验直面了当前CLL治疗领域中非常具有挑战性的问题之一，即如何在R/R，特别是已经接受过BTKi或BCL-2抑制剂这类新型靶向药物治疗的患者中，实现深度且持久的缓解。从临床价值的角度看，这项研究的贡献是多维度的，为临床实践提供了具有参考价值的证据和启示。

首先，该研究的核心价值在于验证了“强强联合、限时治疗”策略在经治高危CLL患者中的卓越疗效。在一个包含了近四成TP53异常、近八成IGHV未突变以及半数患者已有BTKi/维奈克拉暴露史的CLL患者中，该三联方案实现了100%的ORR。

更为关键的是，虽然在研究诱导治疗结束这一预设的主要终点时，外周血uMRD率为52.5%，但随着治疗延续，最佳uMRD率攀升至85% 。尤其在既往靶向药经治和TP53异常这两个预后最差的亚组中，最佳uMRD率仍能达到80%。这表明该方案不仅起效，而且能持续清除CLL肿瘤细胞。对于CLL患者而言，深度缓解意味着更长的疾病控制时间和实现无治疗缓解的可能。

其次，本研究成功实践了个体化的“MRD指导停药”理念，为CLL的精准治疗提供了范本。与传统的持续用药直至进展或固定疗程治疗不同，CLL2-BZAG研究采用MRD状态来决定CLL患者的治疗时长。这种策略的临床价值在于“因人而异”，对于快速达到深度缓解的CLL患者，可及时停止治疗，从而减少不必要的药物暴露、降低累积毒性、节省医疗资源；而对于缓解较慢的患者，则保证了足够的治疗周期以实现最佳疗效。研究中，完成治疗的CLL患者中位治疗时长约为14.9个月，这相较于持续用药的BTKi单药或为期2年的维奈克拉联合利妥昔单抗方案，在治疗时间上具有潜在优势。这种动态、个体化的治疗模式是CLL乃至整个血液肿瘤领域未来发展的重要方向。

此外，该研究再次证实了新一代BTKi联合方案在CLL中的安全性与可行性。泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，联合维奈克拉和奥妥珠单抗治疗R/R CLL未出现新的安全信号。尽管研究中出现了2例与COVID-19相关的死亡病例，但这需要考虑到研究进行期间正值全球新冠大流行，这在免疫抑制的CLL患者群体中是严峻的系统性风险。总体而言，该方案展示了良好的安全性，为临床应用奠定了安全基础。

从临床实践角度，上述研究也带来了一些需要审慎思考的启示。该试验入组的CLL患者相对年轻且身体状况较好，可耐受多药联合治疗。在真实世界中，对于年龄更大、合并症更多的CLL患者，该三联方案的强度和复杂性可能带来挑战，需要临床医生进行更审慎的个体化评估。

另外，研究中可选的苯达莫司汀减瘤治疗并未显示出明确的疗效获益。这进一步支持了血液肿瘤治疗“无化疗”的大趋势。正如研究者所讨论的，未来采用BTKi进行数月的诱导治疗来降低肿瘤负荷，再联合BCL-2抑制剂，或许是更安全、更符合靶向治疗逻辑的策略。

最后，MRD指导的治疗策略高度依赖于精准、标准化的检测技术。在临床广泛推广此类方案前，确保MRD检测技术在各级医疗机构的普及和质控是必须解决的问题。

总结而言，CLL2-BZAG研究结果为高危、经治的R/R CLL患者描绘了一幅极具希望的治疗蓝图。该研究不仅证实了基于泽布替尼三联方案在CLL中的强大效力，更重要的是，其成功地将MRD检测融入临床决策，推动CLL治疗向着更精准、更个体化、以深度缓解为目标的限时疗法时代迈出了坚实的一步。

参考文献

1.Moritz Fürstenau, Sandra Robrecht, Christof Schneider, Eugen Tausch, Adam Giza, Matthias Ritgen, Jörg Bittenbring, Holger Hebart, Björn Schöttker, Anna Lena Illert, Ullrich Graeven, Andrea Stoltefuß, Bernhard Heinrich, Robert Eckert, Anna Fink, Janina Stumpf, Kirsten Fischer, Othman Al-Sawaf, Florian Simon, Fanni Kleinert, Jonathan Weiss, Karl-Anton Kreuzer, Anke Schilhabel, Monika Brüggemann, Petra Langerbeins, Stephan Stilgenbauer, Barbara Eichhorst, Michael Hallek, Paula Cramer; MRD-guided zanubrutinib, venetoclax, and obinutuzumab in relapsed CLL: primary end point analysis from the CLL2-BZAG trial. Blood 2025; 145 (12): 1282–1292. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2024026685

责任编辑：肿瘤资讯-cherry
排版编辑：肿瘤资讯-zly

10月16日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

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CLL患者点亮通往高质量长生存的希望之灯