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MRD驱动治疗新时代：泽布替尼有望重塑CLL/SLL限时治疗版图

10月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）作为成人常见的惰性B细胞肿瘤，其治疗虽已获得长足的进步，但多数患者仍面临复发与再治疗的问题。新一代高选择性BTK抑制剂泽布替尼在CLL/SLL中展现稳健的疾病控制与更佳的心血管安全性优势，并在序贯或联合策略中与高选择性BCL-2抑制剂等药物形成机制互补，显著提升CLL/SLL患者的深缓解与uMRD达成率，为限时、MRD驱动的个体化治疗与停治管理提供了可行路径。正值泽布替尼于国内获批上市五周年之际，【肿瘤资讯】特将其治疗CLL/SLL相关要点进行整理，详情如下。

新一代BTK抑制剂泽布替尼引领MRD驱动的CLL/SLL深缓解与停治路径

对于初治CLL/SLL患者，为进一步改善其MRD阴性（uMRD）率及长期深度缓解率，Stop Trial（NCT05287984）设计了“泽布替尼序贯短程免疫化疗（ZFCG）”的限时治疗。研究者先给予CLL/SLL患者泽布替尼（160 mg，BID）12个周期，再序贯4个周期的氟达拉滨（F，25 mg/m²，D1–3）、环磷酰胺（C，250 mg/m²，D1–3）及奥妥珠单抗（G，1 000 mg，给药按方案）构成ZFCG联合方案；第16周期后，以四色流式对患者的外周血（PB）与骨髓（BM）进行MRD评估，达完全缓解/伴血液学恢复不完全的CR（CR/CRi）且PB与BM均uMRD者准予停治。

研究入组59例≤65岁的初治CLL/SLL患者，其中41例患者接受了ZFCG方案治疗，30例患者完成4个周期并接受疗效评估。经2个周期ZFCG方案治疗后，研究的CR率与PB+BM双uMRD率迅速提升至60%；完成4个周期ZFCG后，CR率与PB+BM双uMRD率分别进一步提升至76.7%与73.3%，PB uMRD率为100%，BM uMRD率为96.7%。

至第16周期，30例CLL/SLL患者均满足停治标准，最长停治随访达20个月，其中29例患者维持CR且持续uMRD，1例患者于停治7个月后出现诊断时肺部肿块再现，但骨髓仍维持CR与uMRD。

安全性方面，在研究的联合阶段中，≥3级不良事件（AE）以血液学毒性为主：血小板减少（32.5%）、中性粒细胞减少（27.5%）、白细胞减少（25%）；非血液学≥3级包括肺部感染（15%）与发热性中性粒细胞减少（5%）。

整体显示，以泽布替尼为基础、MRD驱动的限时联合策略可在初治CLL/SLL中实现高比例深缓解与双部位uMRD，并具备明确的停治可行性与可持续的无治疗缓解期，同时安全性可控，为提升患者生活质量与优化长期管理提供了坚实证据^[1]。

索托克拉联合泽布替尼为R/R CLL/SLL带来高缓解与高uMRD并发掘限时治疗潜力

在复发/难治（R/R）CLL/SLL患者中，BCL-2抑制剂与BTK抑制剂存在机制互补与潜在协同。索托克拉（Sonrotoclax）作为新一代BCL-2抑制剂，选择性更高、药效更强，且半衰期更短、无蓄积。泽布替尼作为高选择性BTK抑制剂，在R/R CLL/SLL中已展现出显著的疗效和良好的安全性。BGB-11417-101（NCT04277637）I期研究纳入47例R/R CLL/SLL患者，先以泽布替尼（320 mg QD或160 mg BID）给药8–12周，再以索托克拉40–640 mg QD按阶梯递增至目标剂量以预防肿瘤溶解综合征（TLS）。研究的主要终点为安全性，次要终点为iwCLL 2018标准下的总缓解率（ORR），并且每24周评估患者的血液uMRD（uMRD4）率。

截至2024年12月6日，中位随访29.4个月，研究中未出现剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD）于640 mg未达，推荐Ⅱ期剂量（RP2D）确认为320 mg。研究中常见任意级治疗相关不良事件（TEAE）为COVID-19（36.2%），≥3级以中性粒细胞减少最常见（27.7%），未见TLS，4例（8.5%）患者因TEAE停治，无TEAE致死事件。

疗效方面，46例疗效可评估患者的ORR为95.7%，CR率为50.0%，中位至CR的时间为10.2个月。既往接受过BTK抑制剂治疗的7例患者中，6例患者仍获部分缓解（PR）或CR。MRD方面，45例可评估者中80.0%的患者达uMRD4，且随时间延长其缓解持续加深。在96周时，索托克拉剂量≥160 mg组的14例患者全部达uMRD4。中位随访29.4个月时，研究中仅发生2起PFS事件，24个月PFS率为94.5%。

此外，研究者还观察到在自愿停治后个别CLL/SLL患者维持CR并短暂从uMRD转为MRD4阳性的情况，提示深缓解下的限时治疗与再监测具有现实可行性与动态管理价值。

总体而言，索托克拉联合泽布替尼方案在R/R CLL/SLL人群中展现出良好的安全性与强劲的抗肿瘤活性——高ORR、高CR率与高uMRD率并伴随持久的PFS，为限时、MRD驱动策略的拓展提供了坚实依据^[2]。

以新一代BTK抑制剂泽布替尼为核心的限时、MRD驱动、个体化CLL/SLL深缓解新范式

从初治到R/R CLL/SLL患者，现有证据多指向一个正在形成的治疗新范式，即以泽布替尼为核心，联合高选择性BCL-2抑制剂，实现更高比例的CR与uMRD，并通过MRD监测驱动限时治疗与停治策略，最终在确保疾病深度控制的同时降低治疗负担、改善生活质量。

在实施层面，诱导期进行BTK抑制剂治疗可稳定降低CLL/SLL患者的肿瘤负荷、联合阶段阶梯递增给药BCL-2抑制剂以避免TLS、以ERIC标准化流式严谨评估MRD，已成为可复制的流程要点。患者层面，既往接受BTK抑制剂的CLL/SLL患者仍从该类方案中可获得显著缓解，提示两种药物机制互补带来的“再获益”潜力。

展望未来，仍需进一步验证在不同生物学风险亚群（如del[17p]/TP53突变、IGHV未突变等）下的长期停治稳健性、明确MRD阈值与评估频率的最优化方案，并通过真实世界研究完善安全性与可及性的证据。

综合而言，以泽布替尼为基石的CLL/SLL治疗正从“长期持续抑制”加速迈向“限时深缓解+MRD驱动个体化管理”的现代化路径，其与BCL-2抑制剂等联合方案的深入推进，有望在更多患者中实现深缓解、持久无进展与安全可控的停治管理。

参考文献

1.https://www.iwcll2025.org/fsPopup.asp?PosterID=746335&mode=posterInfo
2.https://library.ehaweb.org/eha/2025/eha2025-congress/4159236/chan.y.cheah.updated.results.from.the.phase.1.study.of.sonrotoclax.28bgb-1141729.html?f=listing%3D0%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D2%2Atopic%3D1574%2Asearch%3Dcll

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-王俊澔

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