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高危特征并非禁区：泽布替尼一线治疗CLL/SLL的长期疗效信号与可管理安全性

09月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是常见的惰性B细胞淋巴增殖性疾病，其治疗目标正从单纯延缓疾病进展转向在保障长期生存的同时优化不良反应与生活质量。分子分层（如del(17p)/TP53异常、IGHV突变状态）对CLL/SLL一线治疗方案的选择具有重要影响，而靶向治疗已成为重要选择。BTK信号通路在CLL/SLL发生发展中居于核心地位，而BTK抑制剂（BTKi）据此成为基础治疗平台。此外，BCL-2抑制剂与MRD监测共同推动了“深度缓解—个体化疗程”的治疗思路。泽布替尼作为选择性较高的新一代BTKi，在不同风险层级的初治CLL/SLL患者中可实现较为持久的疾病控制，并呈现可管理的安全性。正值泽布替尼于国内获批上市五周年之际，【肿瘤资讯】特将其治疗CLL/SLL相关要点进行整理，详情如下。

CLL/SLL一线治疗策略：泽布替尼在有无del(17p)/TP53异常患者中高度相似的疗效表现

SEQUOIA研究的最新结果，为泽布替尼在CLL/SLL一线治疗中的应用提供了更长期的证据支持，尤其覆盖了高危生物学特征人群。SEQUOIA研究C组纳入携带del(17p)的初治CLL/SLL患者111例。中位随访65.8个月时，研究者评估的中位无进展生存（PFS）尚未达到，60个月PFS率为72.2%；中位总生存（OS）同样未达到，60个月OS率为85.1%。研究的客观缓解率（ORR）为97.3%，其中完全缓解/伴血液学恢复不全的完全缓解（CR/CRi）率为18.2%。截至数据收集时，研究中仍有62.2%的CLL/SLL患者在接受治疗。

研究中停药的主要原因包括不良事件（17.1%）和疾病进展（15.3%）。安全性方面，研究关注的不良事件较为集中，包括任何级别的感染（82%）、出血（60%）、中性粒细胞减少（19%）、高血压（18%）、贫血（9%）、血小板减少（8%）和房颤/房扑（7%）；≥3级事件主要包括感染（33%）、中性粒细胞减少（16%）、高血压（8%）、出血（6%）、房颤/房扑（5%）和血小板减少（2%）。研究中尚未观察到新的安全性信号。结合此前SEQUOIA随机队列（不合并del(17p)）的长期结果，C组五年随访提示，无论CLL/SLL患者是否存在del(17p)，泽布替尼均表现出持续的疾病控制与可管理的安全性，支持其作为一线治疗的重要选项^[1]。

在联合策略方面，SEQUOIA研究D组采用“泽布替尼联合维奈克拉固定疗程+泽布替尼单药持续治疗”的方案，并纳入较高比例TP53异常CLL/SLL患者。研究共入组114例初治患者，其中有66例（58%）TP53异常患者。中位随访31.2个月时，意向性治疗人群的24个月PFS率为92%，TP53异常与非异常亚组的PFS率分别为94%与89%。研究的中位PFS尚未达到。研究的ORR为97%，其中CR/CRi率为48%（TP53异常组为47%，非异常组为49%）。在任一时间点，研究的外周血uMRD率为59%，并在联合治疗期间逐步提升。在达到严格uMRD停药标准的患者中，多数在停药后维持临床缓解与uMRD。

安全性方面，研究中任何级别的治疗出现不良事件以COVID-19（54%）、腹泻（41%）、皮下瘀斑（32%）和恶心（30%）为主；≥3级事件以中性粒细胞减少（17%）和高血压（10%）为主。研究中房颤的发生率较低。在完成3个周期的泽布替尼诱导治疗后，高肿瘤溶解综合征（TLS）风险人群较基线减少91%。

综上，该双联策略在富集高危生物学特征的CLL/SLL患者中实现了较高比例的深度缓解；随后以泽布替尼维持，可在中期随访内获得较高的PFS率与良好的耐受性。值得注意的是，TP53异常CLL/SLL患者的结局与非异常患者相近，提示泽布替尼在不同风险层级中的适用性与持续获益潜力^[2]。

基于SEQUOIA研究C组和D组的数据，泽布替尼在CLL/SLL一线治疗中的疾病控制能力得到进一步确认。该药物在有无del(17p)/TP53异常的CLL/SLL患者中均显示出稳定且可持续的获益，并且其带来的深度缓解与uMRD驱动的治疗策略具有良好兼容性。这为后续BTKi治疗模式的迭代提供了重要实践基础。

以MRD为坐标系：BTKi助力CLL/SLL的深度缓解与个体化治疗设计

CLL/SLL的治疗正从单一、长期的持续用药转向以生物学分层和MRD监测为核心的个体化路径。既往固定疗程研究为CLL/SLL患者接受有限周期的治疗提供了依据，但其中TP53异常等高危患者的样本比例有限，随访显示其PFS可能低于低危患者，提示此类患者可能获益于延长治疗或序贯巩固。SEQUOIA研究D组的设计采用“诱导—联合—维持—uMRD停药”的闭环路径，在富集高危CLL/SLL患者的背景下实现了较高的uMRD率与令人鼓舞的无进展结局。这一思路为CLL/SLL治疗的优化提供了几个重点方向。其一，未来CLL/SLL治疗应基于患者的风险分层和MRD动态情况更精准地界定疗程长度，在深度缓解与长期疾病控制之间取得平衡。其二，未来研究可进一步探索是否叠加抗CD20单抗，以提高CLL/SLL患者的uMRD率与缓解质量。其三，除PFS外，研究者应同步关注CLL/SLL患者的再治疗反应、PFS2与生活质量等长期终点，以比较限时化与持续治疗的总体获益。其四，长期应用BTKi的过程中，需要对CLL/SLL患者的心血管事件、出血与感染等风险进行全程、标准化的评估与管理，以巩固净临床获益。

在上述演进中，选择具有高选择性、暴露稳定、安全性可管理的BTKi，是达成“深度缓解—个体化时长—全程可控”的关键。现有证据显示，泽布替尼在不同风险分层的初治CLL/SLL患者中均能实现持久的疾病控制；在与维奈克拉的双联策略中，也能支持较高比例的uMRD并保持良好耐受性。这为BTKi主导的个体化方案实施提供了可行路径。随着更多随机对照研究推进及真实世界证据的积累，BTKi在CLL/SLL中的角色有望进一步平台化，即通过与BCL-2抑制剂、抗CD20单抗等药物的有序组合，并以MRD为核心驱动停复药策略，帮助不同风险患者在疗效、疗程与生活质量之间达成更优平衡。

参考文献

1.Constantine Si Lun Tam et al. SEQUOIA 5-year follow-up in arm C: Frontline zanubrutinib monotherapy in patients with del(17p) and treatment-naive chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL).. J Clin Oncol 43, 7011-7011(2025). DOI:10.1200/JCO.2025.43.16 _suppl. 7011
2.
Shadman M, Munir T, Ma S, et al. Zanubrutinib and Venetoclax for Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma With and Without Del (17p)/TP53 Mutation: SEQUOIA Arm D Results[J]. Journal of Clinical Oncology, 2025: JCO-25-00758.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-zly

09月29日

苗雨

清河县人民医院 | 肿瘤内科

CLL/SLL的治疗正从单一、长期的持续用药转向以生物学分层和MRD监测为核心的个体化路径

09月29日

白文秀

平遥兴康医院 | 中医科

感谢分享受益匪浅

09月28日

林颖

沈阳市苏家屯区妇婴医院 | 儿科

泽布替尼在不同风险分层的初治CLL/SLL患者中均能实现持久的疾病控制。