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【中国好声音】魏文胜/韩为东教授团队：SPPL3“糖苷盾”破解通用型CAR-T细胞疗法难题，中国力量改写血液肿瘤治疗格局

09月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的出现为侵袭性B细胞恶性肿瘤的治疗格局带来了改变。然而，在实际应用中，自体CAR-T细胞疗法仍受到生产时间漫长、成本高昂、患者自身免疫条件差等因素的限制。为了克服这些局限性，通用型CAR-T（异基因CAR-T）细胞疗法应运而生，成为极具潜力的替代方案。然而，随着通用型CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中的应用日益拓展，其相关的挑战与局限性也愈发凸显，亟待有效的解决方案。
2025年8月，北京大学魏文胜教授团队和解放军总医院韩为东教授团队在Cell杂志上发表题为Glycan shielding enables TCR-sufficient allogeneic CAR-T therapy的研究论文。研究者成功构建出可同时保留抗肿瘤效能、高免疫耐受性与持久性的新型通用型CAR-T细胞^[1]。【肿瘤资讯】现将该研究主要内容整理如下，以飨读者。

通用型CAR-T细胞疗法再突破！SPPL3敲除打造“糖苷盾”，抗排斥同时保持肿瘤杀伤活性

通用型CAR-T细胞疗法将来自健康供体T细胞改造后回输到肿瘤患者体内，实现了“现货化”和“规模化”生产。然而，通用型CAR-T细胞疗法若要实现临床的广泛应用，仍需突破三大核心挑战。其一为移植物抗宿主病（GvHD），即供体T细胞在输注到患者体内后，攻击患者的组织和细胞^[2]。其二为宿主抗移植物反应（HvG），即患者自身的T细胞和NK细胞识别并清除外来的供体T细胞。其三为活化诱导的细胞死亡（AICD），即反复免疫刺激后Fas与Fas配体（FasL）相互作用，触发T细胞的程序性死亡^[3]。

基于此，研究团队通过一种高通量全基因组CRISPR筛选方法，系统筛选影响异体T细胞持久性的基因和调控网络。研究设计的筛选标准包括HLA-A、B和C亚型（HLA-ABC）的低表达来反映宿主T细胞对CAR-T细胞的低反应性；NK细胞杀伤下的存活来反映CAR-T细胞抵抗NK细胞介导的异体识别；FasL处理下的存活来反映CAR-T细胞对AICD的抗性。研究团队最终成功锁定了关键基因SPPL3（图1）。

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图1.T细胞的全基因组CRISPR筛选结果

研究团队发现，敲除SPPL3基因可使T细胞表面受体发生高度糖化，形成“糖苷盾”，使其免遭宿主免疫系统排斥，可在不引起GvHD的同时，实现在宿主体内持久存活。此外，研究者通过多个体外模型和动物实验模型发现，敲除SPPL3并不影响抗CD19 CAR介导的肿瘤杀伤/清除能力，但会影响T细胞受体（TCR）的检测。而这意味着具有“糖苷盾”的CAR-T细胞可在有效躲避宿主免疫系统排斥的同时，保持CAR介导的抗肿瘤活性。

敲除SPPL3+保留TCR：通用型CD19 CAR-T细胞可在体内存续超6个月

基于以上实验结果，研究团队先后开展了两项临床试验。第一项I期临床试验（NCT06014073）纳入复发/难治性（R/R）B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者，旨在评估SPPL3和TCR双敲除的抗CD19异基因CAR-T（SPPL3^KO/TCR^KO/抗CD19 CAR-T）细胞疗法在R/R B-NHL患者中的疗效和安全性。

在疗效方面，研究结果显示，9例入组患者的客观缓解率（ORR）为100%，完全缓解（CR）率为66.7%（图2）。研究的中位缓解持续时间（DOR）为2.2个月（范围0.8~7.3个月），其中3例患者维持缓解时间超过6个月。

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图2.入组患者达到的最佳缓解程度

安全性方面，所有9例患者中最常见的任何级别的不良事件（AE）是血液学AE和细胞因子释放综合征（CRS）。此外，研究中还有3例（33%）患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）（图3）。

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图3.入组患者在治疗开始28天内观察到的主要AE发生情况

这项研究结果表明，SPPL3^KO/TCR^KO/抗CD19 CAR-T细胞在R/R B-NHL患者治疗中的长期存活能力和抗肿瘤效果均难以维持。

根据第一项临床研究结果，研究者发现敲除SPPL3不仅可以降低HvG的风险，还不会引发GvHD。同时，研究者根据逆向转化研究推断，保留TCR可能有助于维持异基因CAR-T细胞的长期存活。

基于此，研究者开展了第二项I期临床试验（NCT06323525），以评估敲除SPPL3但保留TCR的抗CD19异基因CAR-T（SPPL3^KO/抗CD19 CAR-T）细胞疗法在3例淋巴瘤或白血病患者中的疗效和安全性。

研究结果显示，SPPL3^KO/抗CD19 CAR-T细胞疗法在2例R/R大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者和1例高危B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者中均展现出显著的疗效（图4），且CAR-T细胞在3例患者体内均可存活超过6个月（图5）。此外，研究中未出现严重的CRS或ICANS以及急性GvHD反应。

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图4.其中1例患者SPPL3^KO/抗CD19 CAR-T细胞输注前与输注后1、3、6个月的PET-CT

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图5.其中1例患者不同时间点骨髓中T细胞的检测结果

从“短期起效”到“长期控瘤”！SPPL3“糖苷盾”为通用型CAR-T细胞疗法注入新动力

综合上述临床数据，SPPL3敲除的CAR-T细胞在R/R B-NHL患者中具备生物学意义上的长期存续能力，为肿瘤的持续控制提供了基础。不过，目前SPPL3的具体作用范围与机制仍需进一步探索。值得关注的是，临床DNA测序已发现，自然发生的SPPL3突变与T细胞浸润水平降低相关，为后续研究提供了潜在关联线索^[4]。

研究团队的逆向转化研究证实，TCR对维持T细胞持久性至关重要，尤其是在通用型CAR-T细胞中，保留TCR功能的细胞扩增能力显著优于TCR缺陷的细胞。目前，这一持久性优势的具体作用机制尚未明确，不过有研究推测，TCR介导的基础信号或是为T细胞提供存活优势的关键因素之一^[5]。

此外，该研究还发现了一种新型免疫现象——“双向异基因T细胞反应综合征（BATCRS）”，即供体T细胞与宿主T细胞之间存在轻度的双向异基因反应。这一发现为后续免疫相关不良反应的鉴别与管理提供了新的判断标准。

此次研究的核心意义在于，证实了SPPL3介导的“糖苷盾”与保留TCR功能是优化通用型CAR-T细胞疗法的有效路径。SPPL3^KO/抗CD19 CAR-T细胞在R/R B-NHL患者中展现出“高效扩增、长期存续、安全可控、抗肿瘤活性显著”的综合优势，不仅为血液肿瘤治疗提供了新的潜在方案，也为其他疾病的异基因细胞治疗提供了参考。

未来，随着SPPL3作用机制的进一步阐明、TCR功能调控策略的优化，以及更多靶点的拓展，“糖苷盾”技术有望推动通用型CAR-T细胞疗法进一步突破现有局限，最终惠及更多R/R血液肿瘤患者。

参考文献

[1] Wu Z, Shi J, Lamao Q, et al. Glycan shielding enables TCR-sufficient allogeneic CAR-T therapy. Cell. 2025 Aug 14:S0092-8674(25)00910-9.
[2] Menegatti S, Lopez-Cobo S, Sutra Del Galy A, et al. Ablation of FAS confers allogeneic CD3–CAR T cells with resistance to rejection by T cells and natural killer cells. Nat. Biomed. Eng 8, 1651–1664 (2024).
[3] Benjamin O. Tschumi, Nina Dumauthioz, Bastien Marti, et al. CART cells are prone to Fas- and DR5-mediated cell death. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2018;6:71.
[4] Bentham, R., Litchfield, K., Watkins, T.B.K. et al. Using DNA sequencing data to quantify T cell fraction and therapy response. Nature 597, 555–560 (2021).
[5] Gascoigne NR, Rybakin V, Acuto O, Brzostek J. TCR Signal Strength and T Cell Development. Annu Rev Cell Dev Biol. 2016 Oct 6;32:327-348.

责任编辑：Grady
排版编辑：Grady