2025年CSCO年会期间，国际肺癌领域权威专家、香港中文大学Tony Mok教授受邀开展学术分享，聚焦EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的全程管理。Tony Mok教授从 EGFR突变与耐药生物学机制、全程管理以及未来治疗格局三大方向解析EGFR 突变NSCLC的精准治疗新格局，为临床实践提供关键指导。下文将呈现此次分享的核心内容，以飨读者。
EGFR-TKI 突变与治疗耐药的生物学机制
EGFR突变阳性NSCLC占中国非鳞非小细胞肺癌 48.4%1，临床仍有极大的未被满足的需求。第三代 EGFR-TKI 为患者带来约 18-21 个月2-4的中位无进展生存期（PFS），然而，TKI 耐药问题仍是临床难以避免的难题。EGFR-TKI耐药机制高度复杂，基因组分析显示：患者在治疗前常存在多种共突变，为耐药的发生埋下了“种子”。基于Burrell教授和Swanton教授提出的模型，治疗前肿瘤细胞以初始单克隆形式存在，而经EGFR-TKI治疗后，药物压力会筛选出具有耐药特性的肿瘤细胞株，最终发展为“治疗后多克隆细胞”耐药状态，既可能是原发性耐药，也可能是获得性耐药，这种进化特性导致耐药机制难以预测5。
临床医生无法提前判断哪类耐药克隆会成为主导，这种不确定性是临床管理的核心难点，使得判断耐药机制成为后续治疗决策的关键前提。因此，在EGFR-TKI耐药后的管理中，再活检明确耐药机制（Re-biopsy for MOA）是贯穿始终的核心原则，根据是否存在明确生物标志物，分为“生物标志物导向治疗”和“无明确标志物治疗”两大路径。
EGFR-TKI全程治疗管理
（一）FLAURA2研究带来的启示：化疗定位更新
首先，化疗能否提至一线联合三代 EGFR-TKI？FLAURA2研究作为一线奥希替尼联合化疗的关键Ⅲ期试验，试验组47.5个月的中位总生存期（OS）显著优于奥希替尼单药组的37.6个月6（HR=0.77，p=0.02），结果显示：一线TKI 联合化疗相较于 TKI 单药有显著获益。那么，耐药后是否仍可选择化疗？
进一步分析用药暴露时间发现，TKI联合化疗组中，患者接受TKI的中位时间长达30.5个月，而化疗暴露时间仅为8.3个月，意味着患者在获得长期靶向治疗获益的同时，化疗相关毒性暴露有限，“无化疗期较长”为后续再次使用化疗预留了空间。
Tony Mok教授在解读中强调，FLAURA2研究显示 EGFR突变患者的一线治疗联合化疗显示了更优的疗效与可控的安全性。
（二）生物标志物导向的精准治疗
针对目前有明确可靶向的耐药标志物，靶向联合治疗是当前核心方向。MET扩增患者中，中国的SACHI Ⅲ期研究显示，赛沃替尼联合奥希替尼中位PFS 8.2个月，显著优于化疗的4.5个月（HR=0.34）7，正在进行的SAFFRON III期研究将进一步验证其疗效。4代EGFR-TKI（如BLU-945）对C797S突变（尤其顺式突变）有活性，相关 III 期研究仍在推进。
（三）无明确生物标志物时的治疗选择
当再活检未发现明确耐药标志物时，双抗与 ADC 药物是目前的主要治疗模式。MARIPOSA-2研究显示，EGFR/c-MET 双抗埃万妥单抗联合化疗的中位PFS 6.3个月（HR=0.48），显著优于单纯化疗。但是目前 OS 尚未成熟，HR 值 0.77（0.49-1.21，p=0.25）8；HARMONi-A Ⅲ期研究显示：依沃西单抗联合化疗的中位PFS 7.1个月，显著优于化疗单药的4.8个月（HR 值0.46 p<0.001），且毒性可控。今年 WCLC 中公布了国际 III 期研究 HARMONi 数据，PFS 取得阳性结果，但是OS数据未显示出统计学显著差异（联合治疗组16.8个月 vs 化疗组14.0个月，HR=0.79 （0.62-1.01），p=0.0579-10）。
未来已来，ADC 药物成为EGFR-TKI耐药管理的新选择
随着药物研发的推进，EGFR-TKI耐药后的治疗选项正从联合治疗向更精准的靶向药物拓展，ADC药物有着“魔法子弹”的美誉，凭借“精准靶向+强效payload”的优势，在耐药治疗中展现出巨大潜力，已经成为核心研发方向。
在 EGFR 耐药领域，ADC 药物主要研究靶点包含 HER3，TROP2 与 EGFR/HER3等等。
HER3 ADC折戟沉沙： HERTHENA-Lung02研究显示：HER3-DXd（U3-1402）对比培美曲塞联合铂类治疗EGFR-TKI耐药患者的ORR为35.2% vs 25.3%，中位PFS为5.8m vs 5.4m，HR 值 0.77（0.63-0.94），mOS 16.0m vs 15.9m11，HR 0.98（0.79-1.22）。而中国研发的HER3 ADC，例如DB-1310等还在早期探索中。
TROP2 ADC 闪耀国际：该领域的药物研发成果显著，为EGFR-TKI耐药患者提供了多元化，稳定获益的选择。作为全球首个获批用于肺癌治疗的TROP2 ADC，芦康沙妥珠单抗在EGFR-TKI耐药人群中展现出积极疗效。在前期I/II期临床试验中，研究团队就发现EGFR突变阳性患者使用该药物的疗效尤为突出，ORR超过50%。基于这一积极结果，研究团队进一步开展了OptiTROP-Lung03随机对照研究。该研究聚焦经EGFR-TKI和含铂化疗失败的EGFR突变阳性NSCLC患者，将芦康沙妥珠单抗与多西他赛的治疗疗效和安全性进行对比。
最终研究结果显示：芦康沙妥珠单抗组ORR达到45%，是对照组多西他赛（16%）的近三倍；中位PFS从对照组的2.8个月延长至6.9个月，降低进展或死亡风险 70%。
更重要的是，患者总生存期获得显著改善，死亡风险降低51%，p 值 0.00712,13。
这一成果不仅证实了芦康沙妥珠单抗在EGFR突变肺癌后线治疗中的卓越疗效，更为该领域突破“化疗时代”瓶颈，以芦康沙妥珠单抗取代多西他赛作为重要治疗选择提供了有力依据。
此外，OptiTROP-Lung04三期随机对照研究将治疗线序前移，针对EGFR-TKI耐药后、尚未接受化疗的患者，对比芦康沙妥珠单抗与培美曲塞联合卡铂方案的疗效。目前该研究已取得阳性结果，详细数据将于今年ESMO大会上公布。
芦康沙妥珠单抗的研发与应用为患者带来了更多可能，与“耐药后需覆盖不同人群、提供更多治疗选择”的临床需求高度契合。
此外，Dato-DXd 也在开展相关 III 期研究，有望丰富该类型患者的治疗选择。
未来治疗格局
针对 EGFR 突变耐药的基础研究与临床研究如火如荼，目前如果出现 MET 扩增，可以考虑 EGFR-TKI 联合 MET TKI 治疗模式，如果没有可明确突变基因，有明确 OS 的获益证据的选择是 TROP2 ADC 芦康沙妥珠单抗，其他模式还包括 EGFR/c-MET双抗联合化疗，PD-1/VEGF 联合化疗等。如果发生病理学转化为小细胞肺癌，DLL3/CD3 T细胞衔接器，B7-H3 ADC等药物可以开展探索。
未来，ADC 药物可能开展更多探索，例如治疗前移，联合探索，生物标志物分析，为二线甚至一线患者带来高效低毒的治疗新模式。此外 4 代 EGFR-TKI 已经步入 III 期临床，相信会在未来的国际学术大会中公布数据。
总结
从选择多样到精准匹配，EGFR-TKI耐药管理已进入“精准化+多元化”时代。生物学机制的复杂性要求临床必须通过再活检明确耐药类型。FLAURA2 显示一线 TKI 联合化疗的价值；以芦康沙妥珠单抗为代表的ADC药物和新型双抗为耐药患者提供了更多选择，尤其是中国学者牵头开展中国自主研发药物展现出优异潜力，未来有望造福全球肿瘤患者。
正如Tony Mok教授始终强调的，未来的核心是“生物标志物-药物”的精准匹配，同时中外研究者的友谊与合作将持续推动EGFR突变阳性NSCLC治疗的进步，而每一款新型药物的研发与应用，都是向这一目标迈进的重要一步。
1. Gou LY, et al. Lung Cancer (Auckl). 2014 Feb 12;5:1-9.
2. Soria JC, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.
3. Lu Shun, et al., 2021 ASCO 9013 Poster discussion
4. Shi Yuankai, et al., 2022 ELCC, 1O
5. Burrell and Swanton, et al., Molecular Oncol, 2014
6. Planchard, D., et al., Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC, NEJM, 2023
7. Shun, L., et al., Savolitinib plus osimertinib versus chemotherapy in EGFR-mutant and MET-amplified advanced NSCLC (SACHI), ASCO, 2025
8. Passaro, A., et al., Amivantamab plus Chemotherapy with and without Lazertinib in EGFR-Mutant Advanced NSCLC After Osimertinib, Annals of Oncology, 2023
9. HARMONi-A Study Investigators, Ivonescimab Plus Chemotherapy in Non–Small Cell Lung Cancer With EGFR Variant: A Randomized Clinical Trial, JAMA, 2024
10. Goldman, J., et al., Ivonescimab vs Placebo Plus Chemo, Phase 3 in Patients with EGFR+ NSCLC Progressed with 3rd gen EGFR-TKI Treatment: HARMONi, WCLC, 2025
11. Tony Mok, et al., ASCO, 2025, 8506
12. Zhang, L., et al., Sacituzumab tirumotecan versus docetaxel for previously treated EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer, The BMJ, 2025
13. Zhang L. et al. 2025 ASCO Abstract 8507
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