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薛宏伟教授：七成患者两年无进展，泽布替尼为R/R MZL患者点亮治疗新希望

11月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

边缘区淋巴瘤（MZL）是一种常见的惰性非霍奇金淋巴瘤。MZL的治疗长期缺乏统一标准，手术、放疗、化疗等传统治疗方案对部分患者疗效有限。随着，近年来对MZL探索的深入，研究者发现B细胞受体（BCR）信号通路在MZL发病机制中的关键调控作用，而布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）正是介导BCR信号通路异常激活、推动MZL病理进程的核心分子。因此，BTK成为MZL治疗中具有潜力的治疗靶点^[1]。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，已在复发/难治性（R/R）MZL中展现出良好的疗效和安全性^[2]。

MAGNOLIA研究评估了泽布替尼在R/R MZL中的疗效和安全性。近期，该研究的最终分析结果在Blood Advances杂志上公布^[3]。【肿瘤资讯】特邀青岛大学附属医院薛宏伟教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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两年PFS率超70%：泽布替尼彰显治疗优势，助力R/R MZL患者持久缓解

MAGNOLIA研究是一项开放标签、单臂、多中心II期临床试验（NCT03846427），纳入年龄≥18岁、既往接受过≥1线含抗CD20方案的治疗、CT或MRI显示可测量病灶（淋巴结长径>1.5cm或结外型病灶长径>1.0cm）、经研究者评估需系统治疗、ECOG评分为0~2分、骨髓及脏器功能良好的R/R MZL患者。研究的排除标准包括既往接受过BTK抑制剂治疗、正在接受强效CYP3A抑制剂/诱导剂治疗、中枢神经系统（CNS）受累、已明确转化为侵袭性淋巴瘤、合并有临床意义的心血管疾病、存在活动性感染的患者。

所有入组患者均持续接受泽布替尼（160 mg，每日2次）口服治疗，直至患者出现疾病进展或无法耐受的毒性反应。

该研究的主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括研究者评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。

MAGNOLIA研究共纳入68例R/R MZL患者，其中结外型与结内型MZL患者均为26例（各占38.2%），脾型MZL患者为12例（17.6%）。另外，研究中有4例（5.9%）患者无法明确亚型。

入组患者的中位年龄为70岁（四分位距[IQR]：59.5~77.0），既往接受治疗线数的中位数为2（IQR：1.0~3.0）；61例（89.7%）患者存在FDG高摄取病灶，59例（86.8%）患者为III/IV期，53例（77.9%）患者存在结外受累；22例（32.4%）患者对末次治疗耐药；61例（89.7%）患者既往接受过化学免疫治疗，7例（10.3%）患者仅接受过利妥昔单抗单药治疗。

研究的中位随访时间为28.0个月（IQR：24.9~30.5），中位治疗持续时间为24.2个月（IQR：7.2~29.3），中位治疗周期数为26.3个（IQR：7.8~31.9）。

疗效方面，IRC评估的ORR为68.2%（95% CI：55.6~79.1；P<0.001），完全缓解（CR）率为25.8%，部分缓解（PR）率为42.4%（表1）。中位至首次缓解的时间为2.8个月，中位至CR时间为2.9个月（IQR：2.8~5.5）。

表1.IRC评估的MZL各亚型患者的缓解情况

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中位随访27.4个月（IQR：16.5~未达到）时，研究的中位PFS未达到；中位随访23.4个月（IQR：23.8~未达到）时，中位DOR未达到。研究中估计的24个月PFS率为70.9%（95% CI：57.2~81.0），24个月DOR率为72.9%（95% CI：54.4~84.9）（图1）。

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图1.入组患者的PFS和DOR情况

达到与未达到CR的患者中，分别有76.5%（13/17）和40.8%（20/49）的患者在24个月时仍处于无进展的缓解状态，其24个月PFS率分别为87.4%和64.7%。研究中估计的24个月OS率为85.9%（95% CI：74.7~92.4）（图2）。

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图2.入组患者的OS情况

EORTC QLQ-C30与EQ-5D-5L的评分结果显示，入组患者的整体健康相关生活质量（HRQoL）自治疗第3周期起较基线有所改善，并在整个研究期间基本维持（图3）。

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图3.入组患者经EORTC QLQ-C30和EQ-5D-DL评估的整体健康状况/生活质量

安全性方面，所有入组患者均报告至少1起任何级别治疗期间出现的不良事件（TEAE）。研究中发生率≥10%的最常见TEAE包括瘀伤（23.5%）、腹泻（22.1%）及便秘（17.6%）；33例（48.5%）患者发生≥3级TEAE，其中发生率≥5%的≥3级TEAE为中性粒细胞减少症/中性粒细胞计数降低（11.8%）及COVID-19（5.9%）。

此外，研究中无患者因血细胞减少症、心律失常或出血事件停用泽布替尼，也未报告肿瘤溶解综合征（TLS）或发热性中性粒细胞减少。

综上所述，MAGNOLIA研究最终分析结果显示，泽布替尼在R/R MZL患者中可实现持久的疾病控制，且安全性特征良好。与初步研究结果相比，在延长治疗持续时间与随访时间后，未观察到新增迟发性毒性反应，也未发现新的安全性信号。

专家点评

薛宏伟教授

青岛大学附属医院

淋巴瘤科医学博士主任医师
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会委员
山东省抗癌协会淋巴瘤专业分会主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会淋巴瘤委员会常委委员
中国老年学会淋巴肿瘤委员分会常务委员
中国医药教育协会淋巴瘤委员会常务委员
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤专业学组委员
中华医学会肿瘤分会肿瘤转化医学学组委员

薛宏伟教授点评：
MZL作为临床常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，主要包含结外型MZL、结内型MZL及脾型MZL三个亚型。长期以来，MZL的治疗缺乏统一标准，临床仍以含抗CD20单抗的传统免疫化疗方案为主。然而，传统方案在MZL中的疗效较为局限，患者不仅难以实现深度且持久的缓解，还存在明显因毒性累积造成的安全性问题，严重影响其生存质量与治疗耐受性。

近年来，随着临床研究的深入，泽布替尼是新一代高选择性的BTK抑制剂，凭借对BTK靶点的高选择性及较低的脱靶效应，已在多种B细胞恶性肿瘤中展现出良好的治疗前景。在MAGNOLIA研究的最终分析中，泽布替尼治疗R/R MZL患者的长期疗效和安全性得到进一步验证。

疗效层面，泽布替尼在R/R MZL中展现出优异且持久的抗肿瘤活性，IRC评估的ORR达68.2%；中位随访27.4个月时，中位PFS与中位DOR均未达到，24个月PFS率与DOR率分别为70.9%和72.9%。亚组分析进一步显示，无论对于不同亚型患者，还是老年、晚期等传统治疗应答较差的MZL患者，泽布替尼均可为其带来稳定的疗效。值得注意的是，研究结果显示，泽布替尼治疗为R/R MZL带来的深度缓解有望转化为长期生存获益。该研究达到CR的患者中，24个月PFS率高达87.4%。

此外，自治疗第3周期起，MZL患者的HRQoL出现明显且持续的改善。这一结果提示，泽布替尼不仅可为R/R MZL患者带来持久的疾病控制，还可显著改善患者的生活质量，满足惰性淋巴瘤长期治疗的部分核心需求。

安全性方面，泽布替尼在R/R MZL中的表现同样亮眼。研究中，虽然所有患者均报告TEAE，但大多数为轻中度的非血液学TEAE。研究中最常见的≥3级TEAE中是中性粒细胞减少症，仅3例患者因其暂停给药，无患者因此永久停药。值得注意的是，房颤、高血压等BTK抑制剂相关心血管毒性反应发生率较低，且未见因血细胞减少、心律失常或出血事件导致的停药，亦未报告TLS或发热性中性粒细胞减少。这进一步证实了泽布替尼在R/R MZL长期治疗中可控的安全性。

总之，MAGNOLIA研究的最终分析巩固了泽布替尼在R/R MZL治疗中疗效与安全性的优势地位。未来，随着对MZL相关生物标志物研究的不断深入及联合治疗策略的积极探索，泽布替尼有望在更广泛的临床场景中发挥作用，为患者带来更长的生存与更佳的生活质量。

参考文献

[1] Pal Singh S, Dammeijer F, Hendriks RW. Role of Bruton’s tyrosine kinase in B cells and malignancies. Mol Cancer. 2018;17(1):57.
[2] Opat S, Tedeschi A, Linton K, et al. The MAGNOLIA Trial: Zanubrutinib, a Next-Generation Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor, Demonstrates Safety and Efficacy in Relapsed/Refractory Marginal Zone Lymphoma. Clin Cancer Res. 2021 Dec 1;27(23):6323-6332.
[3] Opat S, Tedeschi A, Hu B, et al. Safety and efficacy of zanubrutinib in relapsed/refractory marginal zone lymphoma: final analysis of the MAGNOLIA study. Blood Adv. 2023 Nov 28;7(22):6801-6811.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

11月06日

刘永亮

平遥中都乡卫生院 | 肿瘤内科

边缘区淋巴瘤（MZL）是一种常见的惰性非霍奇金淋巴瘤。