边缘区淋巴瘤（MZL）是一种常见的惰性非霍奇金淋巴瘤。MZL的治疗长期缺乏统一标准，手术、放疗、化疗等传统治疗方案对部分患者疗效有限。随着，近年来对MZL探索的深入，研究者发现B细胞受体（BCR）信号通路在MZL发病机制中的关键调控作用，而布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）正是介导BCR信号通路异常激活、推动MZL病理进程的核心分子。因此，BTK成为MZL治疗中具有潜力的治疗靶点[1]。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，已在复发/难治性（R/R）MZL中展现出良好的疗效和安全性[2]。
MAGNOLIA研究评估了泽布替尼在R/R MZL中的疗效和安全性。近期，该研究的最终分析结果在Blood Advances杂志上公布[3]。【肿瘤资讯】特邀青岛大学附属医院薛宏伟教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。
两年PFS率超70%：泽布替尼彰显治疗优势，助力R/R MZL患者持久缓解
MAGNOLIA研究是一项开放标签、单臂、多中心II期临床试验（NCT03846427），纳入年龄≥18岁、既往接受过≥1线含抗CD20方案的治疗、CT或MRI显示可测量病灶（淋巴结长径>1.5cm或结外型病灶长径>1.0cm）、经研究者评估需系统治疗、ECOG评分为0~2分、骨髓及脏器功能良好的R/R MZL患者。研究的排除标准包括既往接受过BTK抑制剂治疗、正在接受强效CYP3A抑制剂/诱导剂治疗、中枢神经系统（CNS）受累、已明确转化为侵袭性淋巴瘤、合并有临床意义的心血管疾病、存在活动性感染的患者。
所有入组患者均持续接受泽布替尼（160 mg，每日2次）口服治疗，直至患者出现疾病进展或无法耐受的毒性反应。
该研究的主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括研究者评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。
MAGNOLIA研究共纳入68例R/R MZL患者，其中结外型与结内型MZL患者均为26例（各占38.2%），脾型MZL患者为12例（17.6%）。另外，研究中有4例（5.9%）患者无法明确亚型。
入组患者的中位年龄为70岁（四分位距[IQR]：59.5~77.0），既往接受治疗线数的中位数为2（IQR：1.0~3.0）；61例（89.7%）患者存在FDG高摄取病灶，59例（86.8%）患者为III/IV期，53例（77.9%）患者存在结外受累；22例（32.4%）患者对末次治疗耐药；61例（89.7%）患者既往接受过化学免疫治疗，7例（10.3%）患者仅接受过利妥昔单抗单药治疗。
研究的中位随访时间为28.0个月（IQR：24.9~30.5），中位治疗持续时间为24.2个月（IQR：7.2~29.3），中位治疗周期数为26.3个（IQR：7.8~31.9）。
疗效方面，IRC评估的ORR为68.2%（95% CI：55.6~79.1；P<0.001），完全缓解（CR）率为25.8%，部分缓解（PR）率为42.4%（表1）。中位至首次缓解的时间为2.8个月，中位至CR时间为2.9个月（IQR：2.8~5.5）。
中位随访27.4个月（IQR：16.5~未达到）时，研究的中位PFS未达到；中位随访23.4个月（IQR：23.8~未达到）时，中位DOR未达到。研究中估计的24个月PFS率为70.9%（95% CI：57.2~81.0），24个月DOR率为72.9%（95% CI：54.4~84.9）（图1）。
达到与未达到CR的患者中，分别有76.5%（13/17）和40.8%（20/49）的患者在24个月时仍处于无进展的缓解状态，其24个月PFS率分别为87.4%和64.7%。研究中估计的24个月OS率为85.9%（95% CI：74.7~92.4）（图2）。
EORTC QLQ-C30与EQ-5D-5L的评分结果显示，入组患者的整体健康相关生活质量（HRQoL）自治疗第3周期起较基线有所改善，并在整个研究期间基本维持（图3）。
安全性方面，所有入组患者均报告至少1起任何级别治疗期间出现的不良事件（TEAE）。研究中发生率≥10%的最常见TEAE包括瘀伤（23.5%）、腹泻（22.1%）及便秘（17.6%）；33例（48.5%）患者发生≥3级TEAE，其中发生率≥5%的≥3级TEAE为中性粒细胞减少症/中性粒细胞计数降低（11.8%）及COVID-19（5.9%）。
此外，研究中无患者因血细胞减少症、心律失常或出血事件停用泽布替尼，也未报告肿瘤溶解综合征（TLS）或发热性中性粒细胞减少。
综上所述，MAGNOLIA研究最终分析结果显示，泽布替尼在R/R MZL患者中可实现持久的疾病控制，且安全性特征良好。与初步研究结果相比，在延长治疗持续时间与随访时间后，未观察到新增迟发性毒性反应，也未发现新的安全性信号。
[1] Pal Singh S, Dammeijer F, Hendriks RW. Role of Bruton’s tyrosine kinase in B cells and malignancies. Mol Cancer. 2018;17(1):57.
[2] Opat S, Tedeschi A, Linton K, et al. The MAGNOLIA Trial: Zanubrutinib, a Next-Generation Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor, Demonstrates Safety and Efficacy in Relapsed/Refractory Marginal Zone Lymphoma. Clin Cancer Res. 2021 Dec 1;27(23):6323-6332.
[3] Opat S, Tedeschi A, Hu B, et al. Safety and efficacy of zanubrutinib in relapsed/refractory marginal zone lymphoma: final analysis of the MAGNOLIA study. Blood Adv. 2023 Nov 28;7(22):6801-6811.
排版编辑：肿瘤资讯-Sally
苏公网安备32059002004080号
