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沈建箴教授：新一代双靶联合方案有望破局CLL一线治疗——索托克拉联合泽布替尼展现卓越疗效与安全性

09月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种淋巴细胞克隆性增殖的血液系统恶性肿瘤，其治疗已从传统化疗时代迈入靶向治疗新阶段。临床研究证实，BCL-2抑制剂与布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂联合用药对CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者具有治疗有效，但耐药问题日益突出，成为临床治疗中亟待解决的挑战。索托克拉（BGB-11417）是新一代BCL-2抑制剂，较上一代BCL-2抑制剂具有更高的选择性和药理活性，且半衰期更短、无药物蓄积特性。而以泽布替尼为代表的新一代BTK抑制剂同样在CLL中表现出显著的疗效和良好的耐受性，对伴高危疾病特征的患者亦有效。

一项I/Ib期临床研究探讨了索托克拉联合泽布替尼方案在初治（TN）CLL/SLL患者中的疗效和安全性。【肿瘤资讯】特邀福建医科大学附属协和医院沈建箴教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

双靶联合显潜力：索托克拉联合泽布替尼在CLL/SLL中研究初证

BGB-11417-101（NCT04277637）是一项正在进行的I/Ib期剂量递增/扩展研究。该研究初步结果表明，索托克拉单药、或与泽布替尼联合使用，在所有剂量下（最高640mg）均显示出良好的耐受性。

此次研究纳入TN CLL/SLL患者。入组患者首先接受泽布替尼（320mg每日一次[QD]或160mg每日两次[BID]）治疗8-12周，随后接受索托克拉的剂量递增方案直至目标剂量（160/320mg QD），以降低肿瘤溶解综合征（TLS）的发生风险。入组患者持续接受索托克拉联合泽布替尼治疗直至其出现疾病进展、无法耐受的毒性，或在治疗96周（24个周期）后选择终止治疗。

该研究的主要终点为安全性，次要终点为总缓解率（ORR），以及达到索托克拉目标剂量后每24周评估的外周血中微小残留病（MRD）情况。

ORR高达100%：索托克拉联合泽布替尼方案在高危人群中亦显卓越疗效与安全性

截至2024年5月10日，该研究共入组112例TN CLL/SLL患者，其中51例患者接受索托克拉 160mg QD治疗，61例患者接受索托克拉 320mg QD治疗。入组患者的中位年龄为62岁。基线数据显示，34%（38/112）的患者具有高TLS风险，51%（57/112）的患者IGHV未突变，20%（22/112）的患者存在TP53突变，9%（10/112）的患者存在del(17p)。所有入组患者的中位随访时间为18.3个月。

在108例疗效可评估的患者中，ORR为100%，其中160mg组的完全缓解（CR）率为41%，320mg组的CR率为42%。在两个剂量组中，中位至缓解时间为2.6个月，中位至CR时间为8.4个月。第24周时，160mg组和320mg组的最佳外周血MRD阴性率分别为61%（31/51）和77%（43/56）。第48周时，160mg组和320mg组的最佳外周血MRD阴性率分别为79%（27/34）和90%（43/48）。160mg组和320mg组达到MRD阴性的中位时间分别为9.7个月（范围3.9~20.6个月）和8.5个月（范围5.4~19.9个月）。值得注意的是，320mg组中未见疾病进展。

研究中最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAE）是中性粒细胞减少（41%）、挫伤（38%）、COVID-19（30%）和腹泻（29%；其中78%为1级TEAE）。其中，中性粒细胞减少是最常见的≥3级TEAE（n=29，26%），且有2例患者接受药物减量或停药处理，无患者终止治疗；COVID-19（n=19）是最常见的导致索托克拉剂量递增提前终止的TEAE。在320mg剂量组中，仅一例患者因发生1级间歇性腹泻而停止泽布替尼治疗。研究期间未观察到TLS事件。

综上，索托克拉（160和320mg）联合泽布替尼方案在CLL/SLL的一线治疗中展现出显著的疗效和良好的耐受性。

专家点评

沈建箴教授

福建医科大学附属协和医院

二级教授博导医学博士
福建协和医院淋巴瘤首席专家
福建医科大学医学部原党委书记主任（院长）
福建省淋巴瘤防控中心主任
福建医科大学附属协和医院淋巴瘤全程管理中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
世界中联“血液病”专业委员会第二届理事会副会长
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟主任委员
福建省海医会名医联谊会会长
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部教育部学位与研究生教育通讯评议专家

沈建箴教授：CLL是一种高发于老年人的血液系统恶性肿瘤，随着我国人口老龄化速度加快，我国的CLL患者人数呈上升趋势。CLL患者接受放化疗、免疫治疗等方法的疗效并不理想，且不良反应较多。因此，CLL患者亟需更加有效且毒性低的治疗手段。BCL-2抑制剂可通过靶向抑制抗凋亡蛋白BCL-2，直接诱导肿瘤细胞死亡；BTK抑制剂则通过阻断B细胞受体（BCR）信号通路，抑制肿瘤细胞的存活、增殖及迁移。两者联合方案在CLL中展现出优于单药治疗的疗效，尤其在伴高危遗传学特征的患者中仍能实现深度缓解，且安全性可控。

该研究评估了新一代BCL-2抑制剂索托克拉联合泽布替尼方案在CLL/SLL一线治疗中的疗效和安全性，研究成果为CLL/SLL治疗领域提供了极具前景的证据。

在疗效方面，该研究的ORR达100%，CR率达41%-42%。在包含近半数的IGHV未突变患者以及20%的伴有TP53突变等高危遗传学特征的患者中，这种深度的缓解水平尤为突出。

更值得关注的是，随治疗时间延长，160mg与320mg剂量组的外周血MRD阴性率分别提升至79%和90%，且320mg组未观察到疾病进展，提示该联合方案不仅能快速诱导缓解，更能实现肿瘤细胞的深度清除，为CLL/SLL患者长期无病生存奠定基础。

此外，根据研究数据可以推测，320mg剂量的索托克拉在CLL/SLL患者的MRD清除上可能更具优势。

在安全性方面，入组患者对该联合方案的耐受性良好。该研究的主要TEAE为中性粒细胞减少，其中≥3级中性粒细胞减少发生率为26%。由此可见，该联用方案的整体毒性谱具有可控性。尽管该研究入组患者中存在34%的高TLS风险患者，但通过“先泽布替尼预处理、后索托克拉剂量递增”的给药策略，研究中未观察到TLS事件，体现了该联用方案良好的安全性管理水平。

总之，索托克拉联合泽布替尼一线治疗CLL/SLL，在保证良好耐受性的同时，能高效诱导深度缓解，尤其对高危患者仍具显著抗肿瘤活性。这一研究结果为CLL/SLL的一线治疗提供了新的高效低毒选择，值得进一步Ⅲ期研究验证长期疗效与安全性。

参考文献

Jacob S, Chan C, Mary A, et al. Sonrotoclax and Zanubrutinib as Frontline Treatment for CLL Demonstrates High MRD Clearance Rates with Good Tolerability: Data from an Ongoing Phase 1/1b Study BGB-11417-101. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 1012.

责任编辑：肿瘤资讯-cherry
排版编辑：肿瘤资讯-王雅婷