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双中心真实世界回顾性研究评估阿来替尼一线/后线治疗进展情况，剖析局部巩固治疗潜在获益群体

09月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

此前，第二代ALK-TKI阿来替尼由于在临床研究中表现出色，已经成为ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗用药，在颅内转移控制方面也表现卓越。阿来替尼的应用可以为患者带来长期无进展生存（PFS）获益，为进一步延长PFS，研究者在尝试探索针对其耐药后进展的治疗策略。近年来，局部巩固治疗（LCT）在消除TKI治疗后的寡残留疾病（ORD）方面的作用受到越来越多关注，有望延缓耐药，为患者带来更多获益。近期，一项回顾性研究便评估了LCT在接受阿来替尼治疗的ALK+NSCLC患者中的应用潜力^[1]。

研究方法

研究纳入了复旦大学附属肿瘤医院和上海交通大学附属胸科医院两家中心在2018年7月至2023年5月期间接受阿来替尼治疗的转移性ALK阳性NSCLC患者的数据。患者可以在一线或后线使用阿来替尼。所有入组患者均进行了完整的随访检查，以评估治疗反应和复发模式。其中，最佳反应被定义为达到靶病变稳定前的最后一次随访扫描，研究者将ORD定义为：在使用艾乐替尼治疗后，最佳疗效为部分缓解（Partial Response, PR）的患者中，体内残留的转移性病灶（包括原发灶）数量为五个或以下的状态。针对达到ORD的患者，研究者额外分析了初始复发模式，将进展模式分为仅涉及残留部位（RR）、仅涉及新部位（NR）或两者兼有（RNR）等三类。

研究结果

患者特征

两家中心总计纳入了128例符合条件的转移性ALK阳性NSCLC患者。这些患者全部接受了阿来替尼治疗，其中77例患者（60.2%）作为一线治疗，51例患者（39.8%）作为后线治疗。在开始接受阿来替尼治疗之前，68例患者（53.1%）存在基线脑转移（BMs），其中包括19例一线阿来替尼治疗患者和49例后线阿来替尼治疗患者。

疗效评估

中位随访时间为23.4个月，44例患者达到疾病稳定（SD），7例患者出现疾病进展（PD），15例患者达到完全缓解（CR），62例患者达到部分缓解（PR）。

不同线接受阿来替尼治疗的患者中，一线和后线治疗的客观缓解率（ORR）分别为74.0%（57/77）和47.1%（24/51），在基线脑转移患者中，一线和后线的颅内ORR分别为84.2%（16/19）和67.3%（33/49），在达到PR的患者中，29.0%（18/62）在最佳反应时出现ORD，这部分患者是潜在的LCT获益人群，未发现ORD的独立预测因素。

表1. ORD相关因素分析

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最佳反应复发模式

为了排除COVID-19对随访的影响，研究者仅评估了在复旦大学附属肿瘤医院或上海交通大学附属胸科医院持续随访并接受CT、MRI评估的患者。

其中，在阿来替尼治疗过程中每个可评估病灶的大小随时间的变化（包括颅内病灶和颅外病灶）如下图所示。

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图1. 所有病灶（A）及颅内病灶（B）接受阿来替尼治疗的反应模式

每个可评估病灶的反应与每个患者的总体反应之间的对应关系如下图所示。

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图2. 达到CR或PR的患者的各病灶反应情况（A）所有病灶（B）颅内病灶

从第一个反应病灶起，分别有51%和80%的病灶在3个月和6个月内出现反应。从第一个反应的颅内病灶病灶起，分别有38%和68%的颅内病灶在3个月和6个月内出现反应。研究提示，阿来替尼达到肿瘤最小体积和最佳颅内反应的中位时间分别为4.9个月和4.4个月。

初始复发模式

分析结果显示，接受阿来替尼一线治疗的患者，对比接受二线或后线阿来替尼治疗的患者，PFS时间显著更长（中位PFS：未达到 vs. 16.3个月；HR 0.31；95%CI：0.17–0.57，p < 0.001）。总生存数据尚未成熟。在最佳反应时，18名PR患者（29.0%，18/62）出现ORD，50.0%（9/18）的ORD患者出现PD，其中55.5%（5/9）的患者进展部位仅涉及残留部位（RR），在11.1%（1/9）的仅新部位（NR），33.3%（3/9）的患残留与新部位均涉及（RNR）。

在9名进展的ORD患者中，55.6%（5/9）的患者进展模式为仅残留部位复发（RR）。这一数据表明，这些看似被药物抑制的残留肿瘤，实际上是后续肿瘤复发和耐药克隆出现的主要根源。它们并非“静止”的病灶，而是潜伏的“火种”，最终可能导致治疗失败。

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图3. （A）一线和后线应用阿来替尼的PFS对比；（B）寡进展患者的进展部位；（C）颅内寡进展患者的进展部位

研究结论

本研究发现，在接受阿来替尼治疗的ALK阳性NSCLC中，ORD并不罕见，其中半数以上的患者最先在原本受累部位出现PD。在有基线脑转移的PD患者中也观察到了类似的复发模式，其中一半仅在原始脑部位出现PD。

研究结果指出，ORD可能导致中枢神经系统和其他器官中的获得性耐药，因此，这类患者可能是LCT的潜在获益人群。

专家讨论

这项研究探讨了ORD对于LCT的潜在指导价值，ORD是一种常见的临床状态，这些残留病灶阻止了PR患者达到CR，并在后续病程中可能导致寡进展，从而使治疗失败。研究者指出，在达到最佳反应时，肿瘤负荷最低，此时进行LCT有可能在毒性最小的前提下达到很好的治疗效果，并有效阻止ORD中的耐药肿瘤细胞导致的治疗失败。

此前，已经有一些研究验证了LCT对于局部寡进展患者带来的获益，此次研究则是首个针对接受阿来替尼治疗的转移性ALK+NSCLC患者所进行的全面分析，研究结果将为未来针对ALK+NSCLC寡转移患者接受LCT的前瞻性研究开展提供参考。

研究结果中值得关注的另一亮点在于阿来替尼的颅内活性，阿来替尼的应用有效保护了中枢神经系统，阻遏了脑转移发展，无论是在一线治疗还是后线治疗中。未来在与脑部放疗的联合应用下，或有望进一步延缓颅内进展，改善患者的整体生存结果，这一结果未来可以在前瞻性研究中予以验证。

当然，研究本身存在局限性，包括其回顾性设计以及相对较小且数据不连续的样本，此外，本研究中的ORD患者并未接受LCT，没有相关的总生存数据，因此研究发现应被视为对该干预模式的潜在可行性的假设。未来，这些问题都需要在大规模的前瞻性研究中进行验证。

参考文献

[1] Yang X, Chu X, Ye R, Ni J, Zeng Y, Zhou Y, Xia Q, Wang S, Li Q, Liu S, Zhu Z, Chu L. Oligo-residual disease in metastatic ALK-positive NSCLC treated with alectinib. Clin Exp Metastasis. 2025 May 29;42(4):31. doi: 10.1007/s10585-025-10351-4. PMID: 40439915; PMCID: PMC12122551.

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：Crystal

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尚瑞国

鹤壁市人民医院 | 肿瘤内科

阿来替尼针对ALK阳性泛癌种的靶向药物，疗效良好。

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刘宏兵

濮阳市华龙区孟轲乡卫生院 | 中西医结合科

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刘飒

中国医科大学附属第四医院 | 血液肿瘤科

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