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居杏珠教授＆郭勤浩医师：海曲泊帕——PARP抑制剂导致的血小板减少症的革新之选

08月28日

PARP抑制剂（PARPi）是一种靶向聚ADP核糖聚合酶 (Poly ADP-ribose Polymerase) 的癌症疗法，其维持治疗可以显著延长新诊断或铂敏感复发性卵巢癌患者的生存期，已成为卵巢癌治疗新模式，有效改善了患者预后。然而，血小板减少是PARPi临床应用过程中常见的血液学不良反应，其总体发生率为 16%～61.3%，其中3～4级血小板减少的发生率为＜1%～33.8%。肿瘤治疗导致的血小板减少症（CTIT)不仅增加出血风险和死亡率，还可能导致化疗剂量降低、治疗延迟甚至中断，进而影响肿瘤治疗效果。因此，对CTIT患者进行有效的临床干预至关重要。

病例分享专家

本期复旦大学附属肿瘤医院郭勤浩医师分享一例PARPi导致的血小板减少症患者，通过应用海曲泊帕使得肿瘤治疗过程顺利进行的病例。针对该病例的诊治经过，居杏珠教授进行了精彩点评。【肿瘤资讯】特此整理，旨在为同类患者的临床管理提供参考。

郭勤浩

副主任医师，教授

复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科副主任医师
复旦大学上海医学院博士，上海市优秀毕业生
上海市医学会妇科肿瘤学委员会青年委员
以第一作者或共同第一作者身份发表SCI论文16篇，科普论文1篇
主持国自然、申康发展、CSCO项目各一项，参与国家及省市级项目多项
作为Sub-I参与8项妇科肿瘤临床试验
获妇幼新技术引进一等奖及抗癌协会科学技术三等奖各一项
参编《现代肿瘤转移》《宫颈癌保育手术治疗学》《居家生活健康手册》《卵巢恶性肿瘤诊疗上海专家共识》4部专著

病例分享

基本情况

基本信息：患者女性，55岁，ECOG评分：1分。

主诉：卵巢癌术后化疗后1年余。

现病史：患者四年前因卵巢恶性肿瘤就诊于当地医院，行卵巢癌根治术，具体不详，术后接受6程紫杉醇方案化疗。2022.7 MR提示右肝后上段占位，考虑转移性肿瘤；腹膜后间隙主动脉旁淋巴结转移。

于2022.7.14在全麻下行右肝肿瘤切除术+膈肌修补术+腹膜后淋巴结清扫术。

2023.3.17MR提示卵巢癌术后改变，盆腔未见明显复发征象。后持续随访。

2024.2.23MR：未见肿瘤转移或复发。

2024.5.7 CT提示右肝肿瘤切除术后改变，肝及左肾囊肿同前；肝门区及腹膜后数枚肿大淋巴结较前缩小，横膈前多发小淋巴结同前；胆囊底部壁厚大致同前；十二指肠壶腹部结节强化较前相仿。

患者已完成“白蛋白紫杉醇+卡铂+贝伐”方案4次化疗，末次化疗时间2024.5.8。

既往史：无特殊。

个人史：无特殊。

辅助检查：

CT（2024年7月16日）：对比2024.5.6前期影像，右肝肿瘤切除术后，术区见金属致密影，余肝内多发小囊性灶同前，未见明显异常强化，肝内血管走行正常，内外胆管无扩张。脾脏肿大，密度均匀，较前相仿。胰腺大小形态及密度正常。左肾盂及左输尿管上端扩张积水，左肾无强化囊样灶同前，肝门区及腹膜后小淋巴结较前相仿。腹主动脉左旁可见致密影（202-196）。胆囊底部壁厚大致同前，胆囊腔内见致密影。腹腔未见明显积液。横膈前多发小淋巴结同前。十二指肠壶腹部结节样强化较前相仿。

MRI（2024年7月16日）：对比2023.3.16前期影像，卵巢癌术后，子宫、双附件术后缺如，阴道残端未见明显异常信号。膀胱充盈良好，壁无局限性增厚。盆组淋巴结无肿大。盆腔少量积液已吸收。直肠壁稍增厚。

血常规（2024年8月31日）：白细胞计数6.14×10⁹/L，红细胞计数3.89×10¹²/L，中性粒细胞计数4.59×10⁹/L，血小板计数78×10⁹/L，血红蛋白120g/L。

临床诊断

卵巢恶性肿瘤/FIGO分期：IV。

治疗经过

治疗方案：患者于2024年7月22日开始接受贝伐珠单抗联合PARPi（尼拉帕利 200mg qd po）维持治疗。该患者55岁，ECOG评分：1分，PARPi维持治疗，治疗过程中监测血常规提示血小板偏低，因符合“一项评估海曲泊帕治疗PARPi所致血小板减少症的开放性、单臂研究”的入组标准，患者入组该研究，并遵从方案开始接受海曲泊帕乙醇胺片治疗。该研究分为治疗阶段和维持阶段，治疗阶段海曲泊帕起始剂量 7.5mg qd，餐前 2 小时服用。

疗效评价：患者在应用PARPi维持治疗期间，血小板计数曾降至78×10⁹/L；在海曲泊帕的治疗下，患者维持治疗期间血小板维持在正常水平（图1）。

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图1：PARPi维持治疗期间海曲泊帕治疗PLT变化趋势

诊疗思考

肿瘤治疗所致的血小板减少症(CTIT)是指抗肿瘤治疗药物导致的外周血中血小板计数低于100×10⁹/L，CTIT可能造成患者的治疗药物剂量降低、化疗时间延迟，甚至终止化疗，还可能增加患者的出血风险，从而危及患者生命，并影响治疗效果、增加医疗费用^[1]。已有数据显示，PARPi是较常见引起严重血小板减少症的靶向药物。一项 meta 分析显示，抗卵巢癌药物 PARPi（奥拉帕利和尼拉帕利）会导致血液系统毒性^[2]。在大型临床试验中尼拉帕利引起1～4级血小板减少的发生率高达61%^[1]。PARPi导致血小板减少的机制与其药理作用相关。PARP酶（尤其是PARP1）不仅在DNA修复中起作用，也参与调控巨核细胞的分化与成熟。抑制PARP活性会干扰巨核细胞祖细胞的增殖，从而导致血小板生成障碍。血小板减少症发病隐匿，可表现为轻至无症状血小板减少或皮肤黏膜出血，严重者可表现为内脏出血甚至致命性颅内出血。本例中患者为55岁女性，ECOG评分为1分，接受PARPi维持治疗，若不进行有效干预，极有可能因严重的骨髓抑制而被迫中断治疗。

海曲泊帕是口服小分子非肽类促血小板生成素受体激动剂（TPO receptor agonist, TPO-RA）。TPO-RA 可以通过与 TPO 受体跨膜区结合，导致TPO 受体构象改变，作用于骨髓造血细胞诱导 TPO-R介导的包括STAT、ERK1/2、AKT 信号转导通路，刺激人类造血干/祖细胞向巨核细胞的分化和增殖，最终促进血小板生成^[3-4]。在临床应用中，针对CTIT的干预时机与策略已形成共识：当患者血小板计数降至 < 100×10⁹/L 时，需密切观察血小板及出血情况，可根据临床情况进行干预，避免血小板进一步下降引发的出血风险及治疗中断。海曲泊帕在此场景下展现出显著优势，其推荐起始剂量为2.5-7.5mg/日，具体可根据患者基线血小板水平、体重等个体差异调整；给药方式为早晨空腹口服（服药后2小时内避免进食）或晚餐后至少2小时服用，通过规避食物对药物吸收的影响确保疗效稳定。相较于传统血小板输注等被动补充方式，海曲泊帕的口服便捷性大幅提升了患者长期治疗的依从性，更适配 PARPi等需长期维持治疗的场景。在本案例中，患者在血小板计数降至 78×10⁹/L 时及时启动海曲泊帕治疗，用药 1 周后复查血小板计数升至 95×10⁹/L，2 周后进一步提升至 120×10⁹/L，期间未出现明显不良反应，使其能够耐受并按标准疗程顺利进行 PARPi 维持治疗，充分体现了海曲泊帕在 CTIT 患者中的重要临床价值。

专家点评

居杏珠

主任医师，教授

复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任医师
复旦大学肿瘤学博士
中国抗癌协会宫颈癌中西整合专委会常委
中国临床肿瘤学会CSCO 妇科肿瘤专委会委员
中国研究型医院学会妇产科学专委会恶性肿瘤化学治疗研究学组委员
上海市医学会妇科肿瘤学专科分会第四届委员会少见肿瘤学组副组长
上海市抗癌协会实体肿瘤聚焦诊疗专业委员会神经内分泌肿瘤青年学组委员
中国癌症杂志等多个国内外期刊杂志审稿专家
主持国家自然科学基金多项和省市级课题多项，在国外国内权威期刊发表论文并参与编写著作多篇
从事妇科恶性肿瘤手术为主的综合治疗

居杏珠教授：本案例在PARPi维持治疗中成功管理CTIT的经验，凸显了当前肿瘤治疗支持手段从“被动输注”向“机制干预”的重要转变。PARPi因其独特的药代动力学特征和剂量依赖性血液毒性，在维持治疗阶段对造血系统尤其是巨核细胞系的抑制作用愈加显著。既往研究表明，尼拉帕利相关的血小板减少不仅与剂量相关，也与患者基线体重和血小板水平密切相关，强调了个体化管理的必要性。而剂量调整可能降低尼拉帕利的抗肿瘤疗效，因此在不中断 PARPi 剂量的前提下改善血小板减少成为临床管理的关键痛点。

本例在血小板下降至78×10⁹/L时启动海曲泊帕干预，采用TPO-R激动机制，通过激活造血干/祖细胞分化信号，促进血小板生成，在维持PARPi治疗连续性方面发挥了关键作用。从机制角度看，海曲泊帕区别于传统输注策略，其非肽小分子结构保证了良好的口服生物利用度与患者依从性，同时避免了外源TPO的免疫原性问题。

值得关注的是，本病例未出现干预相关严重不良事件，提示在选定剂量范围内海曲泊帕具有良好的安全性，为PARPi相关血小板减少症的早期预防与干预提供了可行路径。同时，该病例也为后续关于“PARPi相关CTIT干预路径的标准化管理”和“血小板生成素激动剂在靶向治疗支持治疗中的角色定位”提供了宝贵的临床实践依据。

总体而言，该病例不仅验证了海曲泊帕在PARPi相关CTIT管理中的临床可行性，也提示未来在更大样本、多中心研究中进一步验证其疗效与安全性，为精准肿瘤治疗支持策略提供理论支撑和实践模型。

参考文献

[1] 中国临床肿瘤学会肿瘤化疗所致血小板减少症共识专家委员会.肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识(2018版).中华肿瘤杂志，2018,40 (9):714-720.
[2] LAFARGUE CJ, DAL MOLIN GZ, SOOD AK, et al. Exploring and comparing adverse events between PARP inhibitors. Lancet Oncol, 2019, 20 (1): e15 - e28.
[3] 马明瑛，王军旗，张治业.海曲泊帕乙醇胺片联合重组人血小板生成素对实体肿瘤治疗相关性血小板减少症的疗效及对血清 TPO、IL-6、TNF-a 水平的影响 [J].药物评价研究，2023, 46（3）：843-849.
[4] 郁飞文，彭猛青，张茹茹，等.海曲泊帕乙醇胺片对抗肿瘤治疗后血小板减少症患者临床疗效及对血清 TPO、STAT3、MAPK 的影响 [J].药物评价研究，2023, 46（3）：614-620.

责任编辑：肿瘤资讯-Jina
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静

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